[發(fā)明專利]吉美嘧啶無(wú)定形固化物及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310556111.6
• 申請(qǐng)日: 2013-11-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103694165A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雋海龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/69
• 分類號(hào): C07D213/69;A61K31/44;A61P35/00;A61K31/53;A61K31/513
• 代理公司: 暫無(wú)信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種吉美嘧啶無(wú)定形固化物及其制備方法。

背景技術(shù)

吉美嘧啶是口服抗癌復(fù)方藥物替吉奧膠囊的主要成分之一，替吉奧膠囊由日本大鵬藥品株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)，被批準(zhǔn)用于胃癌、非小細(xì)胞癌、結(jié)腸癌等多種癌癥的治療，主要由活性成分替加氟和兩種生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成。

吉美嘧啶本身不具有抗腫瘤活性，服用后該藥物滯留在胃腸道中，通過(guò)抑制二氫嘧啶脫氫酶?DPD?抑制5-?氟脲嘧啶的降解，較長(zhǎng)時(shí)間維持了5-?氟尿嘧啶在血漿和腫瘤組織中的濃度，從而增強(qiáng)了抗腫瘤活性。

吉美嘧啶（Gimeracil），又名吉莫斯特，吉美拉西，化學(xué)名5-氯-2,4-二羥基吡啶或5-氯-4羥基-2（1H）-吡啶酮，結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于吉美嘧啶的制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道主要有兩種制備方法：

（1）合成路線1：

Den?Henog?H?J,?Kolder?C?R.Migration?of?halogen?atomsin?halogeno-derivatives?of?2,4-?dihydroxypyridine?[J].Rec?Trav?Chim,?1953,?72:853-858.

??此法以2,4-二羥基吡啶（2）為原料經(jīng)過(guò)氯化、?加成、水解等步驟也能得到產(chǎn)品。

（2）合成路線2：

CONVENIENT?AND?PRACTICAL?SYNTHESIS?OF?5-CHLORO-?

4-HYDROXY-2(lH)-PYRIDINON?[J]?HETER℃YCLES.,1993,36：145-148

此法以丙二腈、?原乙酸三甲酯和?1,1-?二甲氧基三甲胺為起始原料,?經(jīng)縮合、?環(huán)合、?氯代和水解四步反應(yīng)合成?5-?氯-?2,4-?二羥基吡啶。此路線原料易得，操作條件簡(jiǎn)單，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

（3）郝玲花等。《吉莫斯特的合成》，沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，22（6），2005年11月，420-421。

（4）另外王海浦等著的文獻(xiàn)《吉美拉西多晶型的制備及其鑒定》（中國(guó)藥物化學(xué)雜志，81[18-1],2008年2月，44-47）以及發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)?00710020907.4，發(fā)明名稱：5-氯-4羥基-2（1H）-吡啶酮晶型及其制備方法和應(yīng)用，申請(qǐng)日2007.04.03，公開(kāi)號(hào)CN101033211，公開(kāi)日2007.09.12）發(fā)現(xiàn)并得到了吉美嘧啶的兩種晶型：顆粒狀P晶型和短針狀L晶型晶體。

由于不同的晶型其溶解度、溶解速率、穩(wěn)定性等會(huì)有差異，因此不同的晶型會(huì)給其口服制劑替吉奧膠囊的生物利用度產(chǎn)生顯著的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種操作簡(jiǎn)單、易得的吉美嘧啶無(wú)定形固化物，使其具有良好的流動(dòng)性和堆密度性，以利于藥物組合物的制造和配制。

本發(fā)明公開(kāi)的吉美嘧啶無(wú)定形固化物是指將吉美嘧啶經(jīng)過(guò)一定的方法溶解固化，形成粉末狀固體，該固體經(jīng)X-射線衍射至少90%是以無(wú)定形形式存在（如圖1所示）。

本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)上述吉美嘧啶無(wú)定形固化物的制備方法。

本發(fā)明公開(kāi)的上述吉美嘧啶無(wú)定形固化物的制備方法包括下列步驟：在吉美嘧啶固體中加入5-10倍溶劑溶解，冷卻至-80℃至-30℃固化，-100℃-0℃真空冷凍干燥24-48小時(shí)，然后升溫至-10℃-0℃干燥，即得，經(jīng)X-射線衍射至少90%是以無(wú)定形形式存在。

本發(fā)明所要解決的再一技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)吉美嘧啶無(wú)定形固化物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的吉美嘧啶無(wú)定形固化物作為復(fù)方制劑主成分之一可與藥用賦形劑以一定比例配制成各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑。本發(fā)明所述的藥用賦形劑包括：稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑等，如：乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂等。

本發(fā)明公開(kāi)的吉美嘧啶無(wú)定型固化物具有良好的流動(dòng)性能和堆密度性能，易于制劑生產(chǎn)，具有良好的生物利用度。

附圖說(shuō)明：圖1?為X射線衍射圖譜。

以下通過(guò)實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

實(shí)施例1：