[發明專利]用于治療牛和其它動物炎癥的藥物組合物和方法

有效

• 申請號: 201310549264.8
• 申請日: 2007-12-18
• 公開（公告）號: CN103690471A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: C.梅多斯;K.A.弗里豪夫;R.D.西蒙斯;A.J.韋因加滕
• 申請（專利權）人: 先靈－普勞有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/44;A61K47/10;A61K47/14;A61P29/00;A61P15/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;萬雪松

本申請是申請號為“200780047035.9”，發明名稱為“用于治療牛和其它動物炎癥的藥物組合物和方法”的發明專利中請的分案中請。

發明領域

本發明涉及用于治療動物炎癥的組合物和方法。更特別地，本發明涉及非甾體類抗炎藥(NSAID)對動物的透皮給藥。

發明背景

在此引用的所有專利、專利申請、出版物、試驗方法和其它材料均作為參考被納入。

炎癥是在應答損傷或其它因物理、化學或生物劑引起的異常刺激時出現的過程，其目的是幫助克服異常刺激。炎癥包括局部組織的反應和形態變化、有害物質的破壞和清除，以及修復和／或愈合的啟動。活動性炎癥的主要體征包括發紅、發熱、腫脹、疼痛，以及機能的減退或消失；這些體征可在局部和／或全身出現。

盡管炎癥應答的目的是幫助宿主克服異常刺激，但炎癥性發作可能會產生有害作用。短期內，發熱或疼痛的動物會減少食物和水的攝取，從而會造成引發有關負能量平衡或脫水問題的危險。而且，某些炎癥性發作會遺留長期的殘留危害、疤痕和減退的機能。

例如，在奶牛和肉牛中均出現的牛呼吸系統疾病(BRD)是全世界養牛業經濟損失的主要原因之一。經濟損失歸因于過量死亡、治療和預防費用，以及降低的生產力——患有臨床或亞臨床BRD的奶牛不能像健康動物那樣增重或產奶，并且患有BRD的肉牛會體重減輕、產肉量降低，并且往往在屠宰時生產出級別較低的生肉。在患有亞臨床BRD感染的牛中，已經建立了屠宰時觀察到的肺部損傷與減小體重之間的直接關聯。BRD的病原學物質是例如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia?haemolytica)、出血敗血性巴氏桿菌(Pasteurella?multocida)和嗜組織菌(Histophilus?somni)的細菌微生物。然而，在BRD感染中，導致死亡或發病的肺部損傷往往是因為對入侵病原體過度的宿主炎癥應答。短期內，發熱、疼痛的動物的進食和飲水更少。此外，對宿主組織的長期損傷甚至是在解決了BRD感染以后也會導致長期的產量減少。

牛乳腺炎被認為是乳業面對的最昂貴的生產性疾病，每年花費數億美元。牛乳腺炎主要由感染物質例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)、變形鏈球菌種屬(Streptococcus?species)和大腸桿菌(Escherichia?coli)引起。為應答感染，乳腺經歷了炎性病癥，特征是發熱、疼痛、發紅、腫脹和機能受損。受感染的動物通常發展成發熱，并且進食和飲水更少。在急性炎癥階段，產奶會有暫時的減少，而且由于殘留的炎癥損傷，隨后的作為泌乳剩余部分的牛奶產量會減少。

除牛外，其它物種對于由不同原因引起的炎癥性發作的短期和長期影響也同樣敏感。不論物種或病原體，炎癥帶來的損傷演變為受中性粒細胞和其它炎癥細胞破壞影響的組織。當細胞膜被破壞時，釋放出花生四烯酸。花生四烯酸是生成各種前列腺素和其它類花生酸的底物。這些生物活性物質的釋放對于啟動導致額外炎癥損傷和損害的炎癥應答十分關鍵。非甾體類抗炎藥(NSAID)通過破壞花生四烯酸的級聯(cascade)來有效調節炎癥作用。

NSAID的應用是人類和獸用藥物中炎性病癥治療的基石。不論受感染的種屬或器官系統或者誘因，炎癥的藥理學調節提供了有利于疼痛或發熱動物的重要的生活質量，使得受感染動物能進食和飲水，且從而增加恢復的可能性。而且，NSAID的應用幫助減少了因長期機能減退造成的過度損傷，從而給畜牧業經營者帶來了經濟利益。

氟尼克辛葡甲胺是(均由Schering-Plough動物健康公司提供)內的活性成分。它作為大型動物獸用藥的主要NSAID之一出現，并且是牛BRD和乳腺炎輔助治療的首選NSAID。關于氟尼克辛葡甲胺與抗生素聯合用來治療BRD和乳腺炎已被廣泛地研究。

氟尼克辛葡甲胺和氟尼克辛堿均具有非常弱的脂溶性。按慣例來說，化合物必須具有適度的脂溶性，以便能傳遞通過皮膚的脂質層。由于氟尼克辛葡甲胺具有不理想的溶解性質，因此給將它配制成有效的透皮液體制劑提出了挑戰。

目前，氟尼克辛葡甲胺被配制成使用針筒和針對牛靜脈注射，這帶來一些挑戰。關于針的堆積和對鋒利生物廢棄材料的處置提出了挑戰，針尖對人類操作者有害，并且給受治療動物帶來了額外的不適。同時，對靜脈注射的需求需要一些專業技巧以正確給藥。由于對牛正確給予氟尼克辛葡甲胺有這些要求，因此為了減少廢針、保護人類操作者或是因為受技術限制，一些需要治療的動物不能得到治療。