[發(fā)明專利]右旋蘭索拉唑在制備治療出血性消化道疾病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310548995.0
• 申請(qǐng)日: 2013-11-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103565808A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張峰;姜水湜;閔濤;車曉明;劉永東;薛峪泉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科制藥有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4439
• 分類號(hào): A61K31/4439;A61P1/04;A61P1/00;A61P7/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及右旋蘭索拉唑在制備治療出血性消化道疾病藥物中的應(yīng)用，具體尤其指右旋蘭索拉唑在制備用于口服療法不適用的伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

蘭索拉唑（Lansoprazole）是由日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)的世界上第二個(gè)質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯帲?992年投放市場(chǎng)，2004年6月在美國(guó)獲準(zhǔn)上市。蘭索拉唑通過(guò)抑制胃粘膜壁細(xì)胞質(zhì)子泵，以及抑制H⁺-K⁺-ATP酶活性，使壁細(xì)胞H⁺不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中，從而持續(xù)抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。蘭索拉唑因在吡啶環(huán)上4位側(cè)鏈上引入氟，且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下能迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位撬嵫苌锒l(fā)揮藥效，其對(duì)幽門螺旋桿菌的抑菌活性提高至奧美拉唑的4倍。

藥理研究表明，蘭索拉唑在人體內(nèi)分布于胃粘膜壁細(xì)胞的酸性環(huán)境后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘拇x物。這種代謝物與存在于酸生成部位的H⁺K⁺-ATP酶的巰基結(jié)合，通過(guò)抑制H⁺K⁺-ATP酶的活性而抑制酸分泌，所以已成為臨床上治療消化性潰瘍的有效藥物之一。目前，口服蘭索拉唑的臨床應(yīng)用主要用于十二指腸、胃潰瘍、反流性食管炎、胃泌素瘤的治療，相比口服給藥，蘭索拉唑的靜脈給藥更適合于治療不能口服給藥的腐蝕性食管炎，如伴有出血的十二指腸潰瘍的治療，療效顯著。

右旋蘭索拉唑是質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑?qū)τ钞悩?gòu)體，化學(xué)名為R-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑]。右旋蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。

該品種是繼埃索美拉唑（Esomeprazole）后開(kāi)發(fā)的又一個(gè)拉唑類光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯帯Ｓ倚m索拉唑作為消旋蘭索拉唑的光學(xué)純藥物，其藥效好于左旋構(gòu)型的蘭索拉唑，消旋體的藥效主要來(lái)自于右旋蘭索拉唑，右旋體的活性明顯高于消旋的蘭索拉唑。右旋蘭索拉唑的毒副作用低于消旋的蘭索拉唑。其口服制劑為日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)，商品名為Kapilax，可持續(xù)抑制胃酸分泌，所以能改善GERD癥狀，效果顯著且耐受性好，于2009年1月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于非糜爛性GERD引起的“燒心”癥狀、糜爛性食管炎以及用于糜爛性食管炎的維持治療，療效顯著，對(duì)幽門螺旋桿菌亦有抑制作用。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)右旋蘭索拉唑注射劑上市。

對(duì)于市售的蘭索拉唑消旋體，臨床報(bào)道的毒副作用主要有頭痛、腹瀉、惡性等，長(zhǎng)時(shí)間服用也可能形成肝細(xì)胞瘤和胃類腫瘤。而對(duì)于右旋蘭索拉唑，口服時(shí)比消旋體更易于被吸收，更迅速發(fā)揮作用，在體內(nèi)具有更高的Cmax（血藥峰濃度）和更大的AUC（血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積）。不僅藥效明顯優(yōu)于其消旋體，毒副作用較小，因此右旋蘭索拉唑作為活性藥物具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

在有關(guān)右旋蘭索拉唑制藥用途的現(xiàn)有技術(shù)中，未有相關(guān)文獻(xiàn)披露了對(duì)左旋蘭索拉唑和右旋蘭索拉唑進(jìn)行藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全毒性試驗(yàn)等一系列的對(duì)比研究工作，也未公開(kāi)它們之間在藥效活性上的區(qū)別和聯(lián)系。因此，現(xiàn)有技術(shù)中從未披露右旋蘭索拉唑在制備用于口服療法不適用的伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變的藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供右旋蘭索拉唑在制備治療出血性消化道疾病藥物中的應(yīng)用，具體涉及的是右旋蘭索拉唑在制備用于口服療法不適用的伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明首次披露了左旋蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑以及消旋蘭索拉唑在治療出血性消化道疾病方面的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全毒理學(xué)等實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，明確了它們之間在藥學(xué)特性上的區(qū)別和聯(lián)系，為證實(shí)右旋蘭索拉唑在該醫(yī)藥用途領(lǐng)域中的作用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

本發(fā)明所述的右旋蘭索拉唑在制備用于口服療法不適用的伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變的藥物中的應(yīng)用。具體來(lái)說(shuō)，可以制備成活性成分為右旋蘭索拉唑的藥物組合物，使用的劑型可以是口服制劑，如片劑；注射劑如注射用凍干粉。以上劑型均按照常規(guī)方法制得。其中凍干粉的使用方法優(yōu)選為：用于靜脈滴注，溶解后應(yīng)盡快使用，勿保存，避免與0.9%氯化鈉注射液以外的液體和其他藥物混合靜滴。