[發明專利](R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備方法

有效

• 申請號: 201310545556.4
• 申請日: 2013-11-06
• 公開（公告）號: CN104628773B
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 蔡烈峰;姜維斌;翁德英
• 申請（專利權）人: 杭州和澤醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種(R)?9?[2?(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：將式(I)所示的(R)?9?[2?(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤加入到溶劑中，控溫在?10～115℃加入亞磷酸三苯酯，開啟攪拌并控溫于?10～115℃進行反應，反應完全后所得反應液經后處理得到式(Ⅱ)所示的(R)?9?[2?(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤。本發明制備方法操作簡單，產物收率高，生產成本低，適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤(CAS RegistryNumber:379270-35-6)的制備方法。

背景技術

由于BIS（POC）前藥在肝臟和血漿脂酶存在下穩定性很差，且代謝過程中還產生兩分子對機體有害的甲醛；另一方面，鑒于酰胺類前藥需要在特異性酰胺酶的作用下水解，在血漿中穩定性較好，但雙磷酰胺前藥由于穩定性太好導致該類前藥抗病毒活性降低，吉利德科學（Gilead Sciences）結合這兩種化學結構修飾的特點，合成了酯化酰胺化的PMPA前藥（TAF）。

吉利德科學公司用不同的氨基酸酯和苯基作為掩蔽基團合成了一系列PMPA的氨基膦酸酯衍生物---替諾福韋酯化酰胺化前藥，并對它們體外生物活性進行了評價。

吉利德科學公司開發了一系列PMPA酯酰胺前藥，GS7340被挑選出來做進一步的研究。GS7340在血漿中不易被酯酶水解，一旦吸收進入細胞內，立即在絲氨酸蛋白酶（Cathepsina）或其他蛋白酶作用下水解失去一分子異丙醇，形成一亞穩定的中間體；接著在分子內環化作用下自發水解掉一分子苯酚形成重要中間體PMPA-Ala，PMPA-Ala在體內特異性酰胺酶的作用下轉化為PMPA，PMPA在細胞激酶的作用下生成其活性代謝產物PMPA-Ap和PMPA-App，阻斷病毒DNA的合成。

吉利德科學（Gilead Sciences）2012年11月1日宣布，評價tenofoviralafenamide富馬酸鹽（tenofovir alafenamide fumarate，TAF，此前稱為GS-7340）的一項II期臨床試驗達到了研究的主要目標，該藥是替諾福韋（tenofovir）的一種實驗性新穎前體藥物，用于治療HIV感染。tenofovir alafenamide fumarate，TAF，此前稱為GS-7340-02的結構式為：

GILEAD公司已啟動GS7340治療成人感染HIV的II期臨床研究（NCTO1497899）。已有的研究結果表明，TAF較10倍劑量的TDF具有更強的抗病毒能力和更好的安全性，有潛力成為新一代PMPA前藥。而在TAF的合成過程中(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤是其最關鍵的中間體。

其中(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤為制備TAF的關鍵中間體，國內外已經公布如下幾種制備方法：

(一)、專利WO2013052094公開了(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的一種合成方法，以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）作為起始原料，用乙腈溶解，用三乙胺和DMAP做堿，加入亞磷酸三苯酯，在80℃回流時間超過48小時，同時通過核磁磷譜監測反應，直到其反應完全。

處理時先將乙腈部分濃縮，乙酸乙酯和水稀釋，水溶液調pH到2～3，然后析出來的固體過濾烘干，即得到產物，收率81%

反應方程式如下：

該文獻提供的方法存在如下問題：

1、使用乙腈作為反應溶劑，乙腈價格昂貴，不是作為工業化生產的最佳溶劑；

2、用三乙胺和DMAP做堿，和乙腈一起作為反應溶劑，在工業化放大中不易回收，回收也不是單一的溶劑，不便提純和分離；