[發(fā)明專利]右旋糖酐40氯化鈉注射液中2-糠醛的測(cè)定方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310545294.1
• 申請(qǐng)日: 2013-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN103575835A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉海靜;王嫦鶴;王發(fā);張秉華;耿慶光;劉雪峰;由亞寧;馬鵬飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西省食品藥品檢驗(yàn)所
• 主分類號(hào): G01N30/08
• 分類號(hào): G01N30/08;G01N30/34
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 胡敬紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物微量雜質(zhì)成分的HPLC的檢測(cè)方法，特別是涉及右旋糖酐40氯化鈉注射液中2-糠醛的測(cè)定方法。

背景技術(shù)

右旋糖酐系蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌L.M-1226號(hào)菌(Leuconostoc?mesenteroides)發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，經(jīng)處理精制而得，其分子式為(C₆H₁₀O₅)n。右旋糖酐按照分子量不同分為高分子（10～20萬(wàn)）、中分子量（6萬(wàn)～8萬(wàn)）、低分子量（2～4萬(wàn)）和小分子量（1～2萬(wàn)）右旋糖酐。右旋糖酐40的重均分子量（Mw）為32000～42000，屬于低分子右旋糖酐。國(guó)內(nèi)于1952年研制成功，1957年開始應(yīng)用于臨床。右旋糖酐40主要用于增加血漿容量，維持血壓，以抗休克為主。廣泛應(yīng)用于各種休克、血栓性疾病、肢體再植和血管外科手術(shù)等。右旋糖酐能提高血漿膠體滲透壓，吸收血管外的水分而補(bǔ)充血容量，維持血壓；使已經(jīng)聚集的紅細(xì)胞和血小板解聚，降低血液黏滯性，從而改善微循環(huán)，防止休克后期的血管內(nèi)凝血；抑制凝血因子Ⅱ的激活，使凝血因子Ⅰ和Ⅷ活性降低以及其抗血小板作用均可阻止血栓形成。此外，還具滲透性利尿作用（黃勛,陳槐卿,王玲等.右旋糖酐40,70對(duì)紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的影響[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,1998,15(3):240～242.）。

可能是由于蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌L.-M-1226號(hào)菌發(fā)酵后生成的右旋糖酐分子量較大，大分子右旋糖酐作為血漿代用品安全性較差，須用稀酸水解以獲得較低分子量的藥用右旋糖酐，但是水解的同時(shí)，也會(huì)使部分右旋糖酐分解成低聚糖，經(jīng)異麥芽三糖、異麥芽二糖，生成葡萄糖（李艷，陳學(xué)武，牟德華.右旋糖酐的生產(chǎn)及應(yīng)用.山西食品工業(yè)[J],1998.3:36-37.）。己糖(葡萄糖、果糖等單糖)與氨基酸在高溫、酸性條件或微生物的作用下脫水發(fā)生美拉德（Maillard）反應(yīng)生成5-羥甲基糠醛及糠醛（楊朝霞，李梅，董建軍等.高效液相色譜同時(shí)測(cè)定啤酒中的5-羥甲基糠醛和糠醛[J].釀酒科技,2006,9:88-89.）。《中國(guó)藥典》2010年版二部中只采用紫外法對(duì)右旋糖酐40葡萄糖注射液中的5-羥甲基糠醛（以下簡(jiǎn)稱5-HMT）進(jìn)行了限度檢查，而對(duì)右旋糖酐40氯化鈉注射液未做控制。“HPLC法檢查右旋糖酐40氯化鈉注射液中5-羥甲基糠醛的限量”，建立了用HPLC法測(cè)定右旋糖酐40氯化鈉注射液中5-HMT含量的方法，其結(jié)果在各批右旋糖酐40氯化鈉注射液中均檢測(cè)出了5-HMT，因此有必要對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。但是在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中均沒(méi)有報(bào)導(dǎo)右旋糖酐40氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中有過(guò)檢測(cè)出糠醛的報(bào)導(dǎo)。

糠醛為有機(jī)化合物，是呋喃2位上的氫原子被醛基取代的衍生物，分子式C5H4O2，又稱2-呋喃甲醛。糠醛屬中等毒性類物質(zhì)，其蒸氣具有強(qiáng)烈的刺激性，并有麻醉作用。動(dòng)物吸入、攝入或經(jīng)皮膚吸收均可引起急性中毒，表現(xiàn)有呼吸道刺激、肺水腫、肝損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、呼吸中樞麻痹，以致死亡。其急性毒性：LD₅₀為65mg/kg(大鼠經(jīng)口)，最小致死劑量500mg/kg（人經(jīng)口），亞急性和慢性毒性：人吸入7.4～52.7mg/m³×3個(gè)月，發(fā)生粘膜刺激、結(jié)膜炎、流淚、頭痛。此外糠醛是染色體斷裂劑，具有誘發(fā)堿基對(duì)置換的突變作用，具有誘發(fā)精子畸形和精母細(xì)胞姊妹染色單體交換的遺傳毒性作用，具有誘發(fā)腦室擴(kuò)張的致畸作用等較大的潛在遺傳及生殖毒性（牛鳳云,王金山,王建剛,魏艷萍.糠醛對(duì)大鼠致畸效應(yīng)的研究,1992,6(4):290；陳衛(wèi)平,王金山,宋霖.糠醛誘發(fā)小鼠精子畸形的實(shí)驗(yàn)研究.衛(wèi)生毒理學(xué)雜志,1994,8(2):129）。因此，美國(guó)政府工業(yè)衛(wèi)生專家學(xué)會(huì)(ACGIH)在1981年即通過(guò)了2ppm的閾限值（TLV-TWA）的規(guī)定。

從現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)來(lái)看，對(duì)于右旋糖酐40氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中糠醛的存在是有可能的，即使其含量非常的低，為保證用藥安全，對(duì)于糠醛檢測(cè)及限量是必須的。