[發明專利]鹽酸溴己新的合成生產方法

無效

• 申請號: 201310540763.0
• 申請日: 2013-11-06
• 公開（公告）號: CN104610073A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 曾培安;賀蓮;吳健民;張靜;劉娟
• 申請（專利權）人: 康普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C211/53
• 分類號: C07C211/53;C07C209/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及鹽酸溴己新的合成生產方法。

背景技術

???鹽酸溴己新別名：溴己新、必消痰、必嗽平，化學名稱：N-（2-氨基-3,5-二溴芐基）-N-環己烷基甲胺鹽酸鹽，英文名稱Bromhexini?HydrochloridumN-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-cyolohexylmethylamin-ehydrochloride。分子式：C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量：412.60，化學結構式：見圖1。

鹽酸溴己新為鴨咀花鹼(Vasicine)經結構改造得到的合成藥物，常用其鹽酸鹽。系白色至類白色結晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇，略溶于水。主要用于氣管、支氣管粘膜腺體的粘液產生細胞，使之分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，并因此使氣管、支氣管分泌的流變學特性恢復正常，粘痰減少、痰液稀釋，易于咯出。本品的祛痰作用沿與其促進呼吸道粘膜的纖毛運動及具有惡心性祛痰作用有關。主要用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、矽肺等白色粘痰又不易咯出的患者，是一種副作用少，療效確切的祛痰藥。本品能增加抗生素類藥物在支氣管的分布濃度，故二者合用能增強抗生素類藥物的抗菌療效。

鹽酸溴己新的合成，有多種工藝路線。其一，以鄰甲苯胺為原料，首先溴化生成2，4-二溴-6-甲苯胺，與乙酐反應使氨基乙酰化，生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6甲基苯胺；使氨基得以保護，然后再一次溴化生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-溴甲基苯胺；與N-甲基環己胺縮合到N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-（N-甲基）環己胺甲基苯胺。最后用鹽酸水解去乙酰基并成鹽得成品。其二,以２－氨基－３，５－二溴苯甲醛與還原劑進行還原反應生成２－氨基－３，５－二溴苯甲醇；（２）步驟（１）得到的２－氨基－３，５－二溴苯甲醇與氯代試劑反應生成２，４－溴－６－氯甲基苯胺；以及（３）步驟（２）得到的２，４－溴－６－氯甲基苯胺與Ｎ－甲基環己胺進行胺化反應，然后與ＨＣｌ成鹽試劑進行成鹽反應，即得鹽酸溴己新。

傳統鹽酸溴己新合成工藝路線復雜，起始原料難得，中間體性能不穩定，生產成本高，產品收率低，純度差，對環境污染嚴重。

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發明內容

本發明旨在提供一種合成技術先進，起始原料易得，中間體性能穩定，生產成本低，產品收率高，純度高，對環境污染小的鹽酸溴己新的合成生產方法。

為實現上述發明目的，本發明鹽酸溴己新的合成生產方法，技術方案為：

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，其特征在于本發明合成生產方法具體步驟為：

（1）以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經溴素、鹽酸溴化反應合成3，5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯；

（2）以3，5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯與鉀硼氫、乙醇、氯化鈣等原料還原反應合成3，5-二溴鄰氨基苯醇；

（3）以3，5-二溴鄰氨基苯醇與N-甲基環己胺縮合成溴已新；

（4）加鹽酸成鹽，合成鹽酸溴己新粗品，用乙醇重結晶得到鹽酸溴己新。

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，其特征在于步驟（1）溴化物(3，5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯)的制備，制備次溴酸反應的溫度為0-5℃，反應時間為1小時-1.5小時；滴加次溴酸酸的反應溫度控制在1-20℃，反應時間為2-3小時。

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，其特征在于步驟（2）環原物(3，5-二溴鄰氨基苯醇)的制備，反應溫度控制在40±5℃,1-3小時滴完滴畢,保溫反應1-3小時，再加入鹽酸，pH值為1-2。

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，其特征在于步驟（3）在縮合反應過程中，縮合溫度150-180℃,控制pH到1-2。

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，其特征在于步驟（4）鹽酸溴己新精制制備中,粗品：乙醇＜1:8,

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，其特征在于還原物(3，5-二溴鄰氨基苯醇)的制備過程中加入鹽酸的濃度為15%。

本發明所述鹽酸溴己新的合成生產方法，鹽酸溴己新精制過濾過程采用壓濾。

與傳統生產方法相比，本發明的制備方法采用的合成技術先進，起始原料易得，中間體性能穩定，生產成本低，產品收率高，純度高。生產過程中易控制，對環境污染小。

附圖說明：

附圖1鹽酸溴己新化學結構式；