[發(fā)明專利]一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310538099.6
• 申請日: 2013-11-05
• 公開（公告）號: CN104610274A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設計）人: 姚勇敢;王大明;任武賢;禹玉洪
• 申請（專利權）人: 亞寶藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。

背景技術

硫酸氫氯吡格雷，化學結構式如下：

硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel?hydrogen?sulfate)為氯吡格雷的硫酸鹽，其在醫(yī)藥方面是一種抑制血小板聚集藥物。早期原研的專利EP281459中，并沒有指出硫酸氫氯吡格雷的晶型，而在賽諾菲后期的專利FR9807464、FR2779726Al中，報道了硫酸氫氯吡格雷的兩種晶型，晶型I與晶型II。以色列特瓦制藥工業(yè)有限公司的WO03051362AZ中，報道了硫酸氫氯吡格雷的其他4種晶型，即晶型III、晶型IV、晶型V、晶型Vl以及無定形態(tài)，其中只有晶型I與和II可以入藥，其余幾種晶型每種晶型中都包含著7％左右的溶劑分子，導致這些晶型藥物的毒副作用增加，不能作為相應制劑的原料藥物進行制備。現(xiàn)有的制備晶型I方法很難得到穩(wěn)定的I型硫酸氯吡格雷產品，且晶型純度不可控。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種可以得到高純度且性質穩(wěn)定的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，包括如下步驟：

(1)將氯吡格雷鹽與有機溶劑混合，加入水，向溶劑中加入縛酸劑或縛酸劑的水溶液，并攪拌反應，生成氯吡格雷游離堿，靜置分層，水相用相同有機溶劑萃取，合并有機相，水洗后回收溶劑至干；

(2)在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入有機溶劑，攪拌，使氯吡格雷游離堿完全溶解，降溫，加入晶種，按照硫酸與氯吡格雷游離堿的摩爾比為0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加硫酸溶液，靜置，過濾，干燥得I型硫酸氫氯吡格雷。

其中步驟(1)中所述有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種；所述縛酸劑選自氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或幾種。

其中步驟(2)中所述有機溶劑為乙酸乙酯與丙酮的混合溶劑，乙酸乙酯與丙酮的體積比為5：1～15：1，優(yōu)選為8：1～12：1；所述有機溶劑的加入量為氯吡格雷游離堿的2～20倍量，優(yōu)選5～10倍量；所述降溫至-15～15℃，優(yōu)選0～10℃；所述加入晶種量為理論生成硫酸氫氯吡格雷量0.5～10％的晶種，優(yōu)選1～5％；所述靜置時間為2小時以上，優(yōu)選為4小時以上。

本發(fā)明的發(fā)明人按照現(xiàn)有技術公開的方法制備I型硫酸氫氯吡格雷，發(fā)現(xiàn)很難得到穩(wěn)定的I型硫酸氯吡格雷產品，且晶型純度不可控。通過混合溶劑中成鹽方法所得到的I型硫酸氫氯吡格雷晶型純度比單純采用一種溶劑的純度更高，幾乎不含II晶。

下述實驗例和實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。

實驗例1??制備工藝篩選實驗

關于本發(fā)明I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，發(fā)明人在現(xiàn)有技術公開的基礎上，通過采用單一溶劑乙酸乙酯、丙酮、改變混合溶劑乙酸乙酯與丙酮的體積比例、溶液析晶溫度、加入一定量晶種、滴加硫酸后停止攪拌靜置等一系列方案實施，獲得X射線衍射圖，作為判斷晶型的依據(jù)，結果見表1、表2。

表1采用單一溶劑制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽結果