[發明專利]一種黃酮類化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201310524718.6
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN104592246A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 周亞偉
• 申請（專利權）人: 周亞偉
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/352;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種脫水淫羊藿素的水溶性衍生物及其制備方法，以及該化合物作為活性物質在制備治療冠心病、腦梗死和腦梗死疾病藥物中的應用。

背景技術

脫水淫羊藿素（AICA，anhydroicaritin），又名環淫羊藿苷元（CIT，cycloicaritin），化學名為5-二羥基-2-（4-甲氧基-苯基）-8,8-二甲基-9,10-二氫-8H-吡喃并[2,3-f]色烯-黃酮，屬黃酮類化合物，結構式為：

脫水淫羊藿素可以從傳統中藥材淫羊藿中分離得到，或由淫羊藿苷酸水解制備。發明專利CN1919191B公開了脫水淫羊藿素在制備防治冠心病、腦梗死疾病藥物中的應用，脫水淫羊藿素作為活性成分所制備藥物制劑的給藥途徑包括口服、注射和局部給藥。

但脫水淫羊藿素的水溶性和脂溶性都很差，口服給藥吸收率低，生物利用度低。為解決這一問題，賈曉斌等在《環淫羊藿苷元微乳的制備及腸吸收研究》（中國中藥雜志，2010年2月，第35卷第4期，第435-438頁）一文中公開了將脫水淫羊藿素制成微乳體系，能夠促進其腸吸收；席與斌等在《環淫羊藿苷元脂質體的制備及其理化性質研究》（廣東藥學院學報，2010年12月，第26第6期，第556-560頁）一文中公開了一種將脫水淫羊藿素制成脂質體混懸液的方法，以制備注射劑。但是，上述方法未能提高脫水淫羊藿素本身的水溶性，載體材料對藥物的包載能力有限，而各種溶劑或載體材料的引入會對藥物的安全性和穩定性造成不利影響，且制備工藝復雜，成本較高，使其推廣應用受到限制。

中國專利（CN101637467A）公開了一種環淫羊藿苷元，即脫水淫羊藿素的磷脂復合物及其制備方法，以及在制備治療骨質疏松癥藥物中的應用。該專利公開的制備方法是將脫水淫羊藿素與磷脂按照一定質量比例加入到有機溶劑中反應，制得脫水淫羊藿素磷脂復合物。依據該專利說明書記載的溶解度實驗數據，脫水淫羊藿素不溶于水，而脫水淫羊藿素磷脂復合物在水中的溶解度為0.91mg/ml，屬于微溶，不易制成對藥物有效成分的溶解度要求較高的藥物劑型，如溶液劑、注射液或凍干粉針劑等。

因此，實有必要開發一種既能保留脫水淫羊藿素在冠心病或腦缺血等疾病方面的藥理活性，同時又具有較好水溶性的物質，使其可以在溶液劑、注射劑或顆粒劑等制劑中應用，拓寬其臨床用藥的劑型選擇。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明旨在尋找一類脫水淫羊藿素衍生物，該類衍生物一方面能夠保留脫水淫羊藿素藥理活性，為臨床上預防和/或治療心腦血管疾病，例如冠心病、腦缺血或腦梗死提供一種新的用藥選擇；另一方面具有良好的水溶性，可以用于制備溶液劑、注射劑或顆粒劑等各種藥物制劑，適于推廣應用。

為實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

本發明提供式Ⅰ化合物或其衍生物或其鹽：

其中，R₁和R₄各自為OH或OA，A為低級烷基；R₂、R₃、R₅和R₆各自為H或低級烷基；R₇為OH、低級烷氧基或低級酰氧基；X為鹵素；n為1至8中任一自然數。

優選地，R₁和R₄各自為OH或OMe；R₂、R₃、R₅和R₆各自為H；R₇為OMe或OAc；X為Cl；n為1、2、3或4。

在一具體實例中，本發明所述式Ⅰ化合物中R₁為OH；R₄為OMe；R₂、R₃、R₅和R₆各自為H；R₇為OAc；X為Cl；n為1，其化學結構式如式II所示：