[發明專利]一類保護移植器官的化合物及其用途

在審

• 申請號: 201310523886.3
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103788065A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 韓冰;王浩天;楊逢源;王代豐;邢瑞娟
• 申請（專利權）人: 韓冰
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D239/47;A61K31/454;A61K31/506;A61P37/06
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技術領域

本發明涉及一類保護移植器官的化合物及其可藥用鹽和其類似物，由上述化合物及其可藥用鹽和其類似物制備的藥物組合物，以及所述化合物或其可藥用鹽及其類似物在制備抑制器官移植排斥反應的藥物中的用途。

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背景技術

器官移植是一種非常重要的治療手段，,被譽為20世紀改變人類生活的重大生命科學進展，我國目前已經累計成功開展器官移植11萬例，是僅次于美國的第二大器官移植國，移植數目處于領先地位。全世界范圍內合法及非法的器官移植保守估計，已累計開展上百萬例。而在器官移植后，最重要的問題就是短期急性的或是長期存在的免疫排斥反應。

目前在針對抑制器官移植的排斥反應的治療中，主要采用藥物治療，臨床上主要的應用藥物是環孢霉素A，該藥物效果單一，主要用于腎、肝、心、肺、骨髓移植的抗排異反應上，但是其在心血管、腎臟和中樞神經系統的不良反應使其在應用時得非常注意使用劑量；他克莫司和西羅莫司是大環內酯類免疫抑制劑，其免疫抑制效果是環孢霉素的10-100倍，但是大環內酯類免疫抑制劑可引起腎功能損傷、高血壓、高血糖、白細胞增多和高鉀低鎂血癥等病癥；DNA合成抑制劑，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等效果一般，而且會引起胃腸道反應、血液系統障礙、白細胞減少、肝功能異常等副作用；還有報道稱雷公藤、大黃素等在器官移植的保護作用的報道，但是綜合來看，整個針對器官移植的保護作用的諸多藥物，效果都不能讓人滿意。

????本發明人意外地發現一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽在制備抑制器官移植排斥反應的藥物上有意想不到的效果，目前對于這一類化合物抑制器官移植排斥反應尚無報道。

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發明內容

本發明提供了一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽在制備抑制器官移植排斥反應的藥物中的新用途。

????本發明的技術方案如下：

本發明提供了一組可以抑制器官移植排斥反應疾病的化合物或其可藥用鹽，及其類似物，所述化合物的結構如下：

????????????化合物（A）；

???????????化合物（B）；

上式化合物及其類似物或其可藥用鹽可以制備成經局部給藥，胃腸道給藥或是非胃腸道給藥的各種制劑。所述制劑包括普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。所述的局部給藥制劑為經過器官給藥的粉針劑、水針劑、微球制劑、納米制劑、脂質體制劑、樹枝狀高分子制劑、聚乙二醇修飾制劑、水凝膠制劑等。所述的非胃腸道給藥制劑為適宜靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥以及吸入給藥的劑型。

本發明人研究發現：此類化合物可極大地緩解抑制器官移植排斥反應癥狀，從藥效學實驗的結果看，此類化合物的抑制排斥反應的效果超出目前臨床應用的藥物。此新化合物的開發將為對未來器官移植患者的恢復起到很大的作用。對于解除病患痛苦，提高患者的生命質量具有重大的意義。

附圖說明

圖1鼠移植肝臟組織病理觀察結果，依次為環孢霉素A，藥物A，藥物B

具體實施方式

本發明所用的化合物可以商購，也可以根據公開的制備方法進行制備，其并不限制本發明的保護范圍。

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藥物制備實施例

????????????化合物（A）；

???????????化合物（B）；

???含化合物A凍干針劑的制備：

①????取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和900mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；

②????混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾，再用0.2um微孔濾膜過濾；

③????分裝入小西林瓶，加入其他凍干保護劑和輔料；

④????進行程序性凍干；

⑤????進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查，均符合要求后待用。

????含化合物B凍干針劑的制備：

①????取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和900mg式（B）化合物在注射用水中混合并使之溶解；

②????混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾，再用0.2um微孔濾膜過濾；

③????分裝入小西林瓶，加入其他凍干保護劑和輔料；

④????進行程序性凍干；

⑤????進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查，均符合要求后待用。

效果實施例：