[發明專利]鹽酸雷莫司瓊注射液及其制備方法

無效

• 申請號: 201310517639.2
• 申請日: 2013-10-28
• 公開（公告）號: CN103536566A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 李春洲;史健飛;張勇;朱震
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4184;A61K47/18;A61P1/08
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體為鹽酸雷莫司瓊注射液及其制備方法。

背景技術

鹽酸雷莫司瓊，化學名稱為：(-)-(R)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑鹽酸鹽，分子式為C₁₇H₁₇N₃O·HCl，分子量為315.80。結構式如下：

鹽酸雷莫司瓊具有5-HT3受體拮抗作用，具有顯著的預防和治療抗惡性腫瘤藥物治療所引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀，臨床用量大，關于鹽酸雷莫司瓊注射液的研究也比較多。如CN102038637A公開了一種鹽酸雷莫司瓊注射液的制備方法，它包括以下步驟:(a)以注射用水為溶媒，有效劑量的鹽酸雷莫司瓊為藥物活性成分，乳酸或醋酸鈉為穩定劑；(b)在潔凈、避光環境中，將穩定劑溶于約規定量的注射用水中，然后加入滲透壓調節劑調節等滲，溶解后，加入藥物活性成分；攪拌溶解后，補足體積；(c)加入0.05～0.25%的活性炭攪拌20～30分鐘，脫去活性炭，pH控制在4.0～5.0，過濾，灌裝，封口。本發明方法簡單、易操作，可有效降低鹽酸雷莫司瓊注射液中的有關物質的數量，提高鹽酸雷莫司瓊注射液的穩定性。

上述發明中使用活性炭不能有效去除藥液中的熱原、微粒和病毒，并且會影響注射液的色澤和澄清度，另外活性炭還會對注射液中的鹽酸雷莫司瓊產生吸附作用，影響注射液中的成分的穩定性，且其溶液仍存在光照不穩定現象，易增加產品的不良反應。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸雷莫司瓊注射液及其制備方法。本發明的鹽酸雷莫司瓊注射液使用甘氨酸作為凍干骨架劑，具有凍干成品外觀疏松、水份含量小、穩定性高，利于產品長期貯存。制備方法中采用超濾能有效去除藥液中的熱原、微粒和病毒等，且對中間體的澄清度和色澤有一定改善；且不會產品主成分鹽酸雷莫司瓊產生吸附作用，避免了配料過程因含量不準確而需要多次調整，而對產品質量產生影響。

為了達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種鹽酸雷莫司瓊注射液，按重量份數含有鹽酸雷莫司瓊1份，甘氨酸50～500份，例如為55份、60份、80份、90份、120份、150份、180份、220份、250份、310份、360份、400份、420份、460份、490份等，注射用水2000～6000份，例如為2200份、2800份、3300份、3800份、4000份、4500份、5100份、5500份、5900份等。使用甘氨酸作為凍干骨架劑，具有凍干成品外觀疏松、水份含量小、穩定性高，利于產品長期貯存。

作為優選技術方案，所述注射液按重量份數計含有：鹽酸雷莫司瓊1份，甘氨酸100～300份，注射用水3000～5000份。

本發明的目的之一還在于提供本發明所述注射液的制備方法，包括如下步驟：

(a)在總量的50～90%，例如為53%、56%、61%、66%、70%、75%、82%、88%等的注射用水中加入權利要求2或3所述量的甘氨酸，溶解完全；

(b)步驟(a)所得溶液中加入權利要求2或3所述量的處方量鹽酸雷莫司瓊，溶解完全，調節pH值為酸性，超濾；采用超濾可以除去熱原，相比使用活性炭，截留分子量為10000的超濾能有效去除藥液中的熱原、微粒和病毒等，對中間體的澄清度和色澤也有很大的改善；且不會如活性炭對產品主成分鹽酸雷莫司瓊產生一定的吸附作用，因而避免了配料過程因含量不準確而需要多次調整，從而保證了產品質量；

(c)補加注射用水至足量，微孔濾膜過濾，灌裝；微孔濾膜過濾則可除菌；

(d)預凍；

(e)再干燥；

任選進行(f)軋蓋、燈檢、貼標、包裝。

作為優選技術方案，本發明所述的制備方法，步驟(a)中所述的注射用水為總量的65-85%，優選為80%。

作為優選技術方案，本發明所述的制備方法，步驟(b)中所述的酸性為pH3-6，例如為3.2、3.6、3.9、4.3、4.5、4.7、4.9、5.1、5.3、5.7、5.9等，優選為pH4-5。酸性可以通過加入鹽酸、枸櫞酸等酸性物質調節。

作為優選技術方案，本發明所述的制備方法，步驟(c)的操作過程為：補加注射用水至足量，攪拌，微孔濾膜過濾，灌裝于瓶中，半加塞。

優選地，所述攪拌的時間為5min以上，優選10min以上，進一步優選15min。

優選地，所述微孔濾膜為兩只串聯的0.22μm微孔濾膜。