[發明專利]一種左旋吡喹酮及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310511556.2
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN103539796A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 李文森;於萬松
• 申請（專利權）人: 田雷
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D217/26
• 代理公司: 北京中創陽光知識產權代理有限責任公司 11003
• 代理人: 尹振啟

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，特別涉及制備左旋吡喹酮的中間體和左旋吡喹酮的方法。

背景技術

吡喹酮是一種廣譜抗寄生蟲病藥物，現階段全球使用的吡喹酮大多是消旋體吡喹酮(即左旋吡喹酮和右旋吡喹酮的混合物)，而研究發現消旋體吡喹酮中只有左旋吡喹酮是有效的殺蟲成分且無味，右旋吡喹酮則是無效的甚至有害成分且有嚴重的苦味，因此很多動物因為消旋體吡喹酮含有右旋吡喹酮帶有的苦味而拒絕吞食。同時在相同劑量的情況下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，故左旋吡喹酮取代吡喹酮作為廣譜抗寄生蟲病藥物成為必然發展趨勢。

目前，世界上沒有成熟且經濟的方法來合成左旋吡喹酮，大部分的左旋吡喹酮是將消旋體吡喹酮經水解去掉環己甲酰基，然后拆分得到中間體手性胺后，再與環己甲酰氯反應制備而得。在制備過程中，使用到價格昂貴的拆分劑，且需要通過幾次拆分及多次重結晶才可以得到手性純度較高的左旋吡喹酮，拆分后的另一個構型中間體無法回收利用，導致整個工藝成本高，幾乎是消旋體吡喹酮的5-6倍，后處理繁瑣，難以大規模工業化生產。

“Aza-Henry?Reactions?of3，4-Dihydroisoquinoline”(Eur.J.Org.Chem，2010，5980)和“Enantioselective?synthesis?of(R)-(-)-praziquantel(PZQ)”(Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，1415)中指出，研究者們嘗試采用不對稱合成法制備左旋吡喹酮，反應得到的左旋吡喹酮收率很低且手性化合物純度低，使整個工藝的成本變大，不適用工業化生產。

專利CN201310063057.1中采用腈水合酶催化拆分出左旋吡喹酮的中間體，后通過常規的化學反應合成出左旋吡喹酮。該種方法使用的腈水合酶難以獲得和保存、成本高、操作繁瑣、不易使用。

綜上，找到一條有效且經濟的合成路線制備出左旋吡喹酮成為全球市場的迫切需求。

發明內容

為克服現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種左旋吡喹酮的制備方法。同時，本發明還提供一種左旋吡喹酮中間體的制備方法。

為實現上述目的，本發明的一種左旋吡喹酮的制備方法包括以下步驟：

(1)將式(I)所示化合物與堿性拆分劑進行成鹽反應，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物；

(2)將步驟(1)所得的式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物進行羧酸還原反應得到式(III)所示化合物；

(3)將步驟(2)所得的式(III)所示化合物在堿性溶液中進行酰胺水解反應，得到式(IV)所示化合物；

(4)將步驟(3)所得的式(IV)所示化合物與氯乙酰氯、縛酸劑混勻進行酰化反應，反應完畢后所得的產物再與NaN₃進行反應得到式(V)所示化合物；

(5)將步驟(4)所得的式(V)所示化合物與H₂在催化劑的催化作用下，進行催化加氫反應，反應完畢后所得產物再與環己甲酰氯、縛酸劑混勻進行酰化反應，得到式(VI)所示化合物；

(6)將步驟(5)所得的式(VI)所示化合物與甲烷磺酰氯、縛酸劑混勻進行反應，反應完畢后所得的產物再與NaH進行脫氫反應，得到式(VII)所示的左旋吡喹酮。

所述式(I)、式(II)、式(III)中，R為-COOCH₃、-COOC₂H₅、-COO(CH₂)₂CH₃、-COOCH(CH₃)₂中的任意一種。

上述方法的反應過程如下所示：

所述式(I)、式(II)、式(III)中，R的定義與前述定義相同。

進一步，所述步驟(1)中，所述的堿性拆分劑選自(+)-α-甲基芐胺、奎寧、辛可寧、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脫氫縱胺中的任意一種；優選(+)-α-甲基芐胺。