[發(fā)明專利]一種N-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310504257.6
• 申請(qǐng)日: 2013-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN103524400A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)波;羅楠;宋揚(yáng);呂金良;王孟華;符義剛;李莉娥;鄭煒;楊家柱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D211/60
• 分類號(hào): C07D211/60
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務(wù)所 42103
• 代理人: 成鋼

技術(shù)領(lǐng)域

???本發(fā)明涉及一種N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥的純化方法，提高純度，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

鹽酸羅哌卡因、布比卡因等N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥一般用于神經(jīng)阻滯麻醉、局部浸潤(rùn)麻醉和硬膜外麻醉，尤其適用于局麻時(shí)間長(zhǎng)的手術(shù)，如產(chǎn)科、手足及直腸手術(shù)等。其作用機(jī)制是阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，通過(guò)直接與神經(jīng)膜上電壓門控鈉離子通道相互作用，使神經(jīng)纖維的興奮閥升高，膜通透性降低，阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生局部麻醉作用。?

目前N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥的常用純化方法如下：將N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類化合物堿基用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得堿基精制品，再將堿基精制品在溶劑中與酸成鹽、濃縮除去溶劑得酸式鹽，最后將酸式鹽進(jìn)行重結(jié)晶得N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥。?

US4695576公開了一種鹽酸羅哌卡因的合成方法，其中得到的羅哌卡因通過(guò)甲苯重結(jié)晶精制（精制收率87%），然后在乙醇中與鹽酸成鹽，濃縮除去乙醇得鹽酸羅哌卡因，再將鹽酸羅哌卡因用異丙醇重結(jié)晶精制（成鹽精制收率75%）。CN103086954A公開了一種羅哌卡因的合成方法，其中得到的羅哌卡因通過(guò)甲苯重結(jié)晶精制（精制收率80%～83%）。CN103304471A公開了一種用DMF/異丙醇/丙酮的混合溶液純化甲磺酸羅哌卡因的方法，實(shí)施例中精制收率為69.8%或72.7%，HPLC純度99.88%或99.92%。CN?1121388C中描述一種鹽酸羅哌卡因在18倍體積的丙酮和1.3倍體積的水中精制成羅哌卡因鹽酸鹽一水合物的方法，該方法先在溫度大于40℃時(shí)進(jìn)行，后冷至3℃析晶。蔣瑤在其論文《鹽酸羅哌卡因和鹽酸左布比卡因的合成工藝研究》（P11）中描述了一種鹽酸羅哌卡因的制備方法，最后一步中將反應(yīng)液傾入冰水中，過(guò)濾得到羅哌卡因，不進(jìn)行純化，直接溶于異丙醇中，與HCl成鹽得鹽酸羅哌卡因白色晶體，收率為54%，但為提及其HPLC純度。?

US5777124A公開了一種鹽酸布比卡因的制備方法，最后一步操作中將反應(yīng)液傾入冰水中，過(guò)濾得到布比卡因，不進(jìn)行純化，直接溶于異丙醇中，與HCl成鹽得鹽酸布比卡因（成鹽收率99%理論）。US20050065345及蔣瑤的論文《鹽酸羅哌卡因和鹽酸左布比卡因的合成工藝研究》（P23）描述了與US5777124A基本一樣的方法，成鹽收率僅為70%及91%。宗在偉在論文《鹽酸左布比卡因的合成》中描述了一種通過(guò)兩種不同的酸先后成鹽的方式得到精制品的方法，其用布比卡因在異丙醇中加D-酒石酸鹽成鹽，收率為40.4%，得到的布比卡因-D-酒石酸鹽在異丙醇中再次加入鹽酸成鹽，得到鹽酸左布比卡因，收率為55.3%，HPLC純度為99.64%。?

現(xiàn)有技術(shù)有如下缺點(diǎn)：需要大量的有機(jī)溶劑，同時(shí)也造成收率低下；需要高溫溶解、低溫析晶的過(guò)程，能耗高；HPLC的數(shù)據(jù)表明現(xiàn)有的技術(shù)方法對(duì)某些雜質(zhì)的去除效果不顯著。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥的純化方法，主要通過(guò)以下兩個(gè)處理過(guò)程達(dá)到粗品純化的目的。?

1.粗品在一定比例的混合溶劑里乳化釋放大部分雜質(zhì)（宏觀層面）。?

2.處理后的粗品通過(guò)成鹽加乳化的方法置換出少量雜質(zhì)（微觀層面）。?

其具體方法為：?

（1）將具有以下結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物中加入溶劑A和溶劑B，配制成混合物Ⅱ；

Ⅰ

其中R為：

CH₃-（當(dāng)R的取代基為甲基時(shí)，其化合物為甲哌卡因）、CH₃-CH₂-CH₂-（當(dāng)R的取代基為丙基時(shí)，其化合物為羅哌卡因）、CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-（當(dāng)R的取代基為丁基時(shí)，其化合物為左布比卡因）、環(huán)丙基；

（2）將混合物Ⅱ用膠磨機(jī)打磨，過(guò)濾，干燥得Ⅰ的精制品；

（3）將Ⅰ的精制品再次加入溶劑A和溶劑B，配制成混合物Ⅲ；

（4）將混合物Ⅲ及酸加入膠磨機(jī)打磨，過(guò)濾，干燥得Ⅰ的酸式鹽，即高純度N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺類局麻藥。

所述的步驟（1）（3）中溶劑A為DMF、C4以下低級(jí)脂肪酮中的一種，溶劑B為水、C4以下低級(jí)脂肪醇中的一種。?