[發(fā)明專利]注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310481636.8
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN103536551A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設計）人: 汪六一;汪金燦;吳函峰
• 申請（專利權）人: 海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/513;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 鞠翔

技術領域：

本發(fā)明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針。

背景技術：

氟尿嘧啶（分子式：C4H3FN2O2），氟尿嘧啶（5-Fu），是20世紀50年代發(fā)現的廣譜抗腫瘤藥物，可通過多種途徑、多種代謝產物干擾腫瘤細胞的核酸代謝，但其主要途徑是：進入腫瘤細胞內的5-Fu轉化為磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），是具有抗腫瘤活性的代謝產物，可與還原型四氫葉酸及胸腺嘧啶核苷酸合成菌酶（TS）以共價結合形成三元復合物，使TS酶失活，從而抑制DNA的合成。氟尿嘧啶在臨床上對多種腫瘤有一直作用，可治療胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡心葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮膚癌、頭頸部癌等；近年來，也有許多包含氟尿嘧啶的聯合方案；還發(fā)現有許多抗腫瘤作用以外的新用途。

氟尿嘧啶在國內外上市的劑型有片劑、口服液、軟膏和注射液等，其中注射液國外有澳大利亞F.H.Faulding&Co.Ltd.Trading?as?David?Bull?Lab公司的氟尿嘧啶注射液，規(guī)格為10ml：500mg，國內有上海旭東海普藥業(yè)有限公司的氟尿嘧啶注射液等，規(guī)格為10ml：250mg。凍干粉針劑以凍干粉針形式存在，在理化性質上比注射液穩(wěn)定。

低聚殼聚糖對某些惡性癌細胞有抑制和治療的作用，對正常的宿主器官

基本無副作用，尤其是六聚糖具有很強的抑制腫瘤的作用。癌細胞的轉移一般經過血管，殼聚糖作為一種優(yōu)良的聚陽離子電解質，能夠吸附在血管壁細胞的表面，從而抑制癌細胞的轉移。而癌細胞的代謝特點是以糖的無氧酵解為主，代謝中生成乳酸，因此癌細胞周圍一般為酸性。而人體內的淋巴細胞能夠殺死癌細胞，并且淋巴細胞在稍顯堿性的環(huán)境下具有最佳的活性，因而在癌細胞周圍的酸性環(huán)境中，淋巴細胞的活性受到了抑制。而殼聚糖所含有的氨基堿性基團，可適當地調節(jié)體內的物理化學平衡，使體液pH稍微移向堿側，加強淋巴細胞的生理活性，創(chuàng)造了淋巴細胞攻擊癌細胞的環(huán)境。

發(fā)明內容：

本發(fā)明的一個目的是提供一種注射用氟尿嘧啶凍干粉組合物，該組合物主藥為：氟尿嘧啶，殼聚糖納米粒。

本發(fā)明所要解決的技術問題采用以下技術方案來實現。

本發(fā)明氟尿嘧啶組合物，該組合物的處方由氟尿嘧啶、殼聚糖納米粒、pH值調節(jié)劑、注射用水構成，其特征在于：殼聚糖納米粒可以作為氟尿嘧啶的骨架劑、增溶劑、增效劑（殼聚糖納米粒本身具有一定抗腫瘤活性，與氟尿嘧啶組合后起到協同抗腫瘤作用）。pH值調節(jié)劑為氫氧化鈉，氫氧化鈉和氟尿嘧啶的重量比為1：2～1：20，優(yōu)選1：2.5～1：5；增效劑殼聚糖納米粒和氟尿嘧啶的重量比為1：1～50：1，優(yōu)選1.25：1～5：1。

本發(fā)明提供一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

氟尿嘧啶??????9.26～11.16份

殼聚糖納米粒??4.63～5.58份

注射用水??????84.35～88.56份。

一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（一）殼聚糖納米粒的制備：

（1）將殼聚糖粉末粉碎后經過100目篩網過篩；

（2）稱取上述過100目篩網的殼聚糖粉末100g，室溫下加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解,得殼聚糖乙酸溶液；

（3）用1%NaOH調節(jié)pH=9.0；

（4）攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，得膠體溶液，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒；

（5）將上述膠體溶液4℃高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻并置減壓干燥箱中干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤100nm，zeta電位約為15mv；

（二）注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備：

（1）將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；

（2）加入處方量的氟尿嘧啶并攪拌溶解至澄清；

（3）用飽和的氫氧化鈉調pH至9.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按氟尿嘧啶計每瓶0.2g計算裝量；

（4）根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時，緩慢升溫至-10℃～0℃升華干燥，再升溫至25℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。