[發明專利]二氫噻吩并[3,2-D]嘧啶的制備中使用的中間體及其制備

無效

• 申請號: 201310480418.2
• 申請日: 2008-10-15
• 公開（公告）號: CN103497201A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 羅杰利奧.弗魯托斯;迪利普庫馬.克里什納默西;賈森.A.馬爾德;索尼婭.羅德里格斯;克里斯.H.塞納納亞克;托馬斯.G.坦波尼
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D333/38
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

1.一種制備式1的二氫噻吩并嘧啶化合物的方法：

該方法包括以下步驟：

a.將式4的中間體鹵化、磺化或連接離去基團至其上

得到式3的中間體：

b.將式3的中間體立體選擇性氧化，得到式2的中間體

c.將式2的中間體與式HNR¹R²的試劑反應，得到式1的化合物；

其中進行所述反應步驟，而無需中間體的色譜純化；且

其中：

R_A表示選自Het、雜芳基的基團，且其任選被選自鹵素、C_1-3-氟代烷基、CN、OH、氧代基團、-C_1-6-烷基、-O-R^2.1、-COOR^2.1、SO-R^2.1、SO₂-R^2.1、C_6-10-芳基、C_1-3-亞烷基-C_6-10-芳基、-C_1-3-亞烷基-NR^2.2R^2.3、-NR^2.2R^2.3、C_3-10-環烷基、C_1-3-亞烷基-C_3-10-環烷基、Het、雜芳基、C_1-3-亞烷基-雜芳基和C_1-3-亞烷基-Het的基團取代，該基團可任選被選自OH、鹵素、-C_1-3-氟代烷基、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、-COO(C_1-3-烷基)和O-(C_1-3-烷基)的基團取代，

其中

Het為3-至11-元、單-或雙環狀、飽和或部分飽和的雜環，其含有1、2、3或4個獨立選自N、S或O中的雜原子，

雜芳基為5-至11-元、單-或雙環狀雜芳基，其含有1、2、3或4個獨立選自N、S或O中的雜原子，

其中

環烷基為飽和的或部分飽和的，

或其中

R_A表示

且其中

Z表示鹵素，磺酰基，或選自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和硝基苯磺酸酯的磺酸酯離去基團，或選自F、NO₂或N₂的離去基團；

X表示SO或SO₂；

R¹表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基或C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基；

R²為H或選自C_1-10-烷基、C_2-6-烯基和C_2-6-炔基的基團，其可任選被鹵素取代，且其可任選被一個或多個選自OR^2.1、COOR^2.1、CONR^2.2R^2.3、SR^2.1、C_6-10-芳基、單-或雙環狀C_3-10雜環、單-或雙環狀C_5-10-雜芳基、單-或雙環狀C_3-10-環烷基、CH₂-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基團取代，該基團可再任選被一個或多個選自OH、鹵素、OR^2.1、氧代基團、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、COOR^2.1、CH₂-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基團取代，

其中，R^2.1為H或選自C_1-6-烷基、C_1-6-烷醇、C_1-3-鹵代烷基、單-或雙環狀C_3-10環烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、單-或雙環狀C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_3-10-雜環-C_1-6-亞烷基、C_3-10-環烷基-C_1-6-亞烷基、單-或雙環狀C_6-10-芳基、單-或雙環狀C_5-10-雜芳基和單-或雙環狀、飽和或不飽和雜環的基團，其可任選被一個或多個選自OH、鹵素、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基團取代，

其中R^2.2與R^2.3彼此獨立地為H或選自鹵素、C_1-6-烷基、單-或雙環狀C_3-10環烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、單-或雙環狀C_6-10-芳基、單-或雙環狀C_3-10雜環、單-或雙環狀C_5-10-雜芳基、CO-NH₂、CO-NHCH₃、CO-N(CH₃)₂、SO₂(C₁-C₂-烷基)、CO-R^2.1和COOR^2.1的基團，其可任選被一個或多個選自OH、鹵素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基和COOR^2.1的基團取代，

或R²表示單-或多環狀C_3-10環烷基，其可任選通過一個或多個C_1-3-烷基橋接，且其可任選被選自支鏈或直鏈的C_1-6-烷醇、OR^2.1、COOR^2.1、SO₂NR^2.2R^2.3、C_3-10雜環、C_6-10-芳基、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、單-或雙環狀C_3-10環烷基和NR^2.2R^2.3的基團取代，其可任選被一個或多個選自OH、OR^2.1、氧代基團、鹵素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基和NR^2.2R^2.3的基團取代，

或R²表示單-或多環狀C_6-10-芳基，其可任選被OH、SH或鹵素取代，或任選被一個或多個選自OR^2.1、COOR^2.1、NR^2.2R^2.3、CH₂-NR^2.2R^2.3、C_3-10-環烷基、C_3-10雜環、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_3-10雜環-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_6-10-芳基、SO₂-CH₃、SO₂-CH₂CH₃和SO₂-NR^2.2R^2.3的基團取代，該基團可再任選被一個或多個選自OH、OR^2.1、氧代基團、鹵素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基和NR^2.2R^2.3的基團取代，

或R²表示選自單-或雙環狀、飽和或不飽和的C_3-10雜環，和單-或雙環狀C_5-10-雜芳基的基團，其包含1至4個選自S、O和N中的雜原子，且任選被一個或多個選自鹵素、OH、氧代基團和SH的基團取代，或任選被一個或多個選自OR^2.1、SR^2.1、COOR^2.1、COR^2.1、C_1-6-烷醇、C_3-10-環烷基、C_6-10-芳基、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10雜環、C_5-10-雜芳基、C_1-6-烷醇和NR^2.2R^2.3的基團取代，該基團可再任選被一個或多個選自OH、OR^2.1、氧代基團、鹵素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、CH₂-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基團取代；

或其中NR¹R²一起表示可任選經橋接的雜環C_4-7環，其含有1、2或3個選自N、O和S中的雜原子，且其可任選被一個或多個選自OH、OR^2.1、C_1-6-烷醇、氧代基團、鹵素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、COOR^2.1、CH₂-NR^2.2-COO-R^2.1、CH₂-NR^2.2-CO-R^2.1、CH₂-NR^2.2-CO-CH₂-NR^2.2R^2.3、CH₂-NR^2.2-SO₂-C_1-3-烷基、CH₂-NR^2.2-SO₂-NR^2.2R^2.3、CH₂-NR^2.2-CO-NR^2.2R^2.3、CO-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基團取代；

R³選自氟、氯、溴、碘、羥基、SO₂-CH₃、COOR^2.1、腈基和C_3-10雜環-C_1-6-亞烷基，其中C_3-10雜環可為單-或雙環狀且可任選被選自OH、鹵素、氧代基團、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基團取代，

或

為選自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_3-10雜環和C_3-10-環烷基的基團，其可任選被選自OH、鹵素、氧代基團、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基團取代，

或R³表示基團-CO-NR^3.1R^3.2，

其中R^3.1與R^3.2彼此獨立地為H或選自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞炔基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烯基、單-或雙環狀、C_3-10雜環、C_3-10雜環-C_1-6-亞烷基和單-或雙環狀C_5-10-雜芳基的基團，其中該基團在各情況下可任選被一個或多個選自OH、氧代基團、鹵素、C_1-6-烷基和O-C_1-6-烷基的基團取代，

或R³表示基團-NR^3.3-CO-R^3.4，

其中R^3.3為H或選自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_3-10雜環和C_5-10-雜芳基的基團，其可任選被一個或多個選自OH、OR^2.1、氧代基團、NH₂、NR^2.2R^2.3、鹵素、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基團取代，且其中R^3.4為H或選自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷醇、OR^2.1、CH₂-O-CO-C_1-6-烷基、CH₂-NR^2.2R^2.3、NR^2.2R^2.3、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基，單-或雙環狀、飽和、部分飽和或不飽和的具有1、2或3個選自S、O和N的雜原子的C_3-10雜環，和單-或雙環狀具有1、2或3個選自S、O和N的雜原子的C_5-10-雜芳基的基團，其可任選被一個或多個選自OH、OR^2.1、氧代基團、NH₂、NR^2.2R^2.3、鹵素、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基團取代，

或R³表示任選單-或二-N-取代的磺酰氨基SO₂-NR^3.5R^3.6，

其中R^3.5與R^3.6可各自彼此獨立地為C_1-6-烷基或C_6-10-芳基；且

R⁴和R⁵獨立選自H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基、C_6-10-芳基-C_1-6-亞烷基、C_5-10-雜芳基-C_1-6-亞烷基、C_3-10雜環與C_5-10-雜芳基、-O-C_1-6-烷基、-O-C_6-10-芳基、-O-C_3-10雜環與-O-C_5-10-雜芳基、-NR'R、氟、C_1-6-氟代烷基和C_1-6-氟代烷氧基，其中R'與R獨立選自H和C_1-6-烷基，且其中該基團在各情況下可任選被一個或多個選自OH、氧代基團、鹵素、C_1-6-烷基和O-C_1-6-烷基的基團取代。