[發明專利]衣霉素和鉑類抗癌藥物的藥物組合在治療肝癌中的應用

在審

• 申請號: 201310479846.3
• 申請日: 2013-10-14
• 公開（公告）號: CN104548097A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 李錦軍;侯和磊;李紅;張琳;田華;張立行;葛超
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7072;A61K33/24;A61K31/282;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明涉及藥物領域，更具體地涉及含衣霉素與鉑類抗癌藥物的藥物組合，以及所述組合物在預防和治療肝細胞癌(以下簡稱“肝癌”)等疾病中的應用。

背景技術

腫瘤是一種嚴重威脅人類生命的疾病。腫瘤的種類眾多，機理和病因也各不相同。雖然人們已經開發了眾多的抗腫瘤藥物，但是某些抗腫瘤藥物的治療情況尚難以令人滿意。一方面，缺乏能夠有效對抗多種腫瘤的藥物，往往某些藥物僅能對一種或少數幾種腫瘤有效。另一方面，耐藥性和腫瘤干細胞等因素也使得治療腫瘤變得非常困難。

原發性肝癌的細胞類型主要包括肝細胞癌(hepatocellular?carcinoma，HCC)、膽管細胞癌(Cholangiocarcinoma，CC)和混合細胞癌(mixed?HCC-cholangiocarcinoma)3類，其中HCC是原發性肝癌的主要類型。

肝細胞癌(HCC)是第五大常見的惡性腫瘤，在腫瘤導致死亡人數中排第三位，每年約有600,000人死于肝細胞癌，嚴重威脅人類健康。對傳統化療藥物的耐受是肝細胞癌治療不成功的重要因素。腫瘤細胞耐藥性的產生是一個涉及多因素的復雜過程，其中之一是腫瘤細胞高表達ATP依賴性轉運體家族的蛋白。

ABCG2是這個家族的重要一員，并且和腫瘤的多樣耐藥密切相關，它作為一個轉運體，可以外排許多常用化療藥物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素和順鉑等。此外，ABCG2還和側群細胞表型有密切的關系。

側群細胞(side?population,SP)存在于多種腫瘤中，如乳腺癌、神經細胞瘤、肺癌、神經膠質瘤、鼻咽癌、肝細胞癌和結腸癌等，并且被認為是富含了腫瘤干細胞的群體。同樣肝細胞癌的側群細胞也表現出腫瘤干細胞樣的特征，如自我更新，腫瘤生成和多向分化能力。

除上述干細胞樣特征外，研究還表明側群細胞與肝細胞癌細胞系的耐藥密切相關。人肝細胞癌細胞系中，側群細胞的比例同細胞外排和耐受化療藥的能力密切相關。MHCC-97L中的側群細胞，與非側群細胞相比，有更強的藥物外排能力，ABCG2對肝細胞癌的側群細胞表型形成中具有重要的作用。側群細胞是一群耐藥的細胞，傳統化療藥物如5-氟尿嘧啶和順鉑等難以有效地殺傷側群細胞。

目前，肝癌的治療以手術切除癌腫為首選，輔之以放射治療、化療藥物治療及中醫藥治療等。

鉑類抗癌藥物是一類常用的治療腫瘤的藥物，應用于肝癌等多種癌癥。在臨床上，為了獲得明顯的抗腫瘤效果，常常需要使用較高的劑量，然而鉑類抗癌藥物價格昂貴，并且其毒副作用大，因此限制了鉑類抗癌藥物的應用。以順鉑為例，某些化療藥物雖然對部分腫瘤患者具有一定的療效，但毒副作用很大，而且這種毒副作用與劑量成正比，因此在不降低療效的前提下降低這類藥物的劑量，可以大大緩解對患者的副作用，增敏療法(聯合應用)是一個可行的選擇，同時也能減輕腫瘤患者的經濟負擔。

然而，迄今為止對于肝癌尚沒有令人滿意的治療藥物，因此本領域迫切需要開發新的能夠用于治療和/或預防肝癌的藥物和手段，尤其是能夠在低劑量化療劑下有效治療肝癌等腫瘤的方法。

發明內容

本發明的目的就是提供一種新的可有效治療和/或預防肝癌等癌癥的藥物組合物。

本發明的另一目的是提供所述的藥物組合物在治療和/或預防肝癌等癌癥中的應用。

在本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有：

活性成分(a)衣霉素；

活性成分(b)鉑類抗癌藥物；以及

(c)藥學上可接受的載體。

在另一優選例中，所述的鉑類抗癌藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、舒鉑、洛鉑和多核鉑配合物、或其組合。

在另一優選例中，所述活性成分(a)和活性成分(b)的質量比為1-5:10-100，更佳地為1-5:20-50。

在另一優選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的總含量為組合物的1～99wt%，更佳地為5～90wt%。

在另一優選例中,所述的藥物組合物還可含有其他藥物活性成分，其中包括治療腫瘤的活性成分如紫杉醇、或抗腫瘤的抗體等。

在另一優選例中，所述組合物的劑型為液體制劑或凍干制劑。

在另一優選例中，所述組合物的劑型為注射劑(如靜脈注射劑)、滴注劑劑、灌注制劑。

在本發明的第二方面，提供了一種本發明第一方面所述的藥物組合物的用途，它被用于制備治療和/或預防肝癌的藥物制劑；或用于制備抑制肝癌細胞和肝癌干細胞的藥物制劑。