[發明專利]一種氯甲基吡啶衍生物的工業化生產方法

無效

• 申請號: 201310476356.8
• 申請日: 2013-10-14
• 公開（公告）號: CN103539729A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 王紅明;張千峰;范芳芳;夏佳美;陸媛;王蘇東
• 申請（專利權）人: 安徽國星生物化學有限公司
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68
• 代理公司: 馬鞍山市金橋專利代理有限公司 34111
• 代理人: 常前發

技術領域

本發明屬于有機合成化學工藝領域，具體涉及拉唑類藥物中間體——氯甲基吡啶衍生物的生產工藝流程。

背景技術

消化系統疾病一直是威脅人類健康且難以治愈的一類疾病，其中消化性潰瘍的發病率占全人類的5%，而拉唑類藥物是目前治療消化性潰瘍最有效的藥物，因此拉唑類藥物一直躋身于21世紀十大暢銷藥之列。這直接導致其藥物前體氯甲基吡啶衍生物的市場大量需求。而中國幾乎沒有生產此類中間體的廠家，需求大多從印度進口。據調查，造成這一現象的主要原因是工藝流程長、生產成本高、在工業化生產該產品中產生的“三廢”難以處理、環境污染嚴重、重復利用困難等。

中國專利申請CN102603620A（201210010970）公開了一種氯甲基吡啶或其吡啶衍生物鹽酸鹽的合成方法，但此方法只適用于2號位和6號位均為氫的吡啶原料。?發明專利CN200910035011.2公開了一種2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽的純化方法，提出了以丙酮和石油醚按照2~3:1的體積配比作為最終產物的洗滌劑的方法，得到的產品質量好、收率高，但是沒有提出其他步驟的具體操作方法。而其他相關報道也非常少。

為彌補此類化合物合成技術的空缺，本發明從環境保護以及原材料的最大限度循環使用等方面出發，設計了一套完整的氯甲基吡啶衍生物合成工藝流程。

發明內容

本發明針對現有技術存在的上述問題，而提供一種生產成本相對較低、對環境友好、對廢物進行最大限度的循環利用的氯甲基吡啶衍生物的工業化生產方法。

為實現本發明的上述目的，本發明一種氯甲基吡啶衍生物的工業化生產方法采用以下技術方案：

本發明從環境保護以及原材料的最大限度循環使用等方面設計了一套完整的氯甲基吡啶衍生物合成工藝流程。本發明一種氯甲基吡啶衍生物的工業化生產方法采用以下生產原料、工藝流程：

1）氧化反應：將2,?3-二甲基吡啶用3倍體積乙酸稀釋，滴加催化量的濃硫酸，升溫到80~100℃，滴加質量濃度為28~32%的雙氧水，滴加完畢保溫反應4~5?h，反應完畢，用還原劑淬滅，減壓蒸餾回收溶劑，殘留液——吡啶氮氧化物直接進行下步反應；蒸餾出來的乙酸和水用共沸精餾法分離，得到的乙酸重復利用。雙氧水的質量濃度一般以30%為佳；

2）硝化反應：將氧化反應所得的吡啶氮氧化物在溫度<10℃下加入濃硫酸，隨后升溫至80~90℃，緩慢滴加濃硫酸與濃硝酸體積比2.5~3.5：1的混酸，在該反應步驟注意添加NO₂尾氣吸收設備以利于環境保護，滴加完畢保溫反應4?~8h，以6h為佳，中控終點；反應結束將反應液冷卻后倒入冰水中，攪拌下用堿中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工業化的有機溶劑萃取并分離出有機相，干燥并減壓蒸干有機相，得到黃色固體粗產物，用乙醇重結晶，即得純品2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取劑經減壓蒸餾可重復利用，水相進一步處理得到Na₂SO₄、NaNO₃及其它無機鹽。滴加的混酸中以濃硫酸的質量濃度為98%、濃硝酸的質量濃度為65%為宜，混酸中濃硫酸與濃硝酸體積比以3：1為佳；?

3）取代反應：將硝化反應中得到的2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K₂CO₃、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，60~80℃反應5~6?h，中控終點；反應完全后，冷卻并減壓蒸餾，所得餾分確定醇含量后可重復利用；減壓蒸餾后得到的粘稠物用甲苯萃取并過濾，濾液減壓蒸餾，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重復利用，濾餅為無機鹽，與硝化反應中的廢水合并處理；

4）重排水解反應：向取代反應得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和濃H₂SO₄，90~105℃反應8~12h，TLC檢測反應終點，減壓蒸餾得到重排產物和少量殘留乙酸與乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液調節PH至中性，再加入3eq的10~15%NaOH溶液進行水解反應，55~65℃反應7~15h，TLC檢測反應終點，反應完全后，冷卻并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、過濾、濾液減壓蒸餾，得2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物。減壓蒸餾所得的乙酸和乙酸酐的混合液通過分餾分離回收，重復利用；萃取劑乙酸乙酯亦重復利用；得到的醋酸鈉廢水，做進一步環保處理后排放；