[發(fā)明專利]一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310476356.8
• 申請(qǐng)日: 2013-10-14
• 公開（公告）號(hào): CN103539729A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紅明;張千峰;范芳芳;夏佳美;陸媛;王蘇東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/68
• 分類號(hào): C07D213/68
• 代理公司: 馬鞍山市金橋?qū)＠碛邢薰?34111
• 代理人: 常前發(fā)

1.?一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于它采用以下生產(chǎn)原料、工藝流程：

1）氧化反應(yīng)：將2,?3-二甲基吡啶用乙酸稀釋，滴加一定量的濃硫酸，升溫到80~100℃，滴加質(zhì)量濃度為28~32%的雙氧水，滴加完畢保溫反應(yīng)4~5?h，反應(yīng)完畢，用還原劑淬滅，減壓蒸餾回收溶劑，殘留液——吡啶氮氧化物直接進(jìn)行下步反應(yīng)；蒸餾出來的乙酸和水用共沸精餾法分離，得到的乙酸重復(fù)利用；

2）硝化反應(yīng)：將氧化反應(yīng)所得的吡啶氮氧化物在溫度<10℃下加入濃硫酸，隨后升溫至80~90℃，緩慢滴加濃硫酸與濃硝酸體積比2.5~3.5：1的混酸，在該反應(yīng)步驟注意添加NO₂尾氣吸收設(shè)備以利于環(huán)境保護(hù)，滴加完畢保溫反應(yīng)4?~8h，以6h為佳，中控終點(diǎn)；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中，攪拌下用堿中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工業(yè)化的有機(jī)溶劑萃取并分離出有機(jī)相，干燥并減壓蒸干有機(jī)相，得到黃色固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，即得純品2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取劑經(jīng)減壓蒸餾可重復(fù)利用，水相進(jìn)一步處理得到Na₂SO₄、NaNO₃及其它無機(jī)鹽。

3）取代反應(yīng)：將硝化反應(yīng)中得到的2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K₂CO₃、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，60~80℃反應(yīng)5~6?h，中控終點(diǎn)；反應(yīng)完全后，冷卻并減壓蒸餾，所得餾分確定醇含量后可重復(fù)利用；減壓蒸餾后得到的粘稠物用甲苯萃取并過濾，濾液減壓蒸餾，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重復(fù)利用，濾餅為無機(jī)鹽，與硝化反應(yīng)中的廢水合并處理；

4）重排水解反應(yīng)：向取代反應(yīng)得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和濃H₂SO₄，90~105℃反應(yīng)8~12h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，減壓蒸餾得到重排產(chǎn)物和少量殘留乙酸與乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至中性，再加入3eq的10~15%NaOH溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，55~65℃反應(yīng)7~15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，冷卻并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、過濾、濾液減壓蒸餾，得2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物。減壓蒸餾所得的乙酸和乙酸酐的混合液通過分餾分離回收，重復(fù)利用；萃取劑乙酸乙酯亦重復(fù)利用；得到的醋酸鈉廢水，做進(jìn)一步環(huán)保處理后排放；

5）氯甲基化反應(yīng)：將重排水解反應(yīng)得到的2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物溶于二氯甲烷中，并加入催化量的DMF，添加堿液吸收裝置，在-10~10℃條件下加入氯化亞砜，保溫反應(yīng)3~6?h，反應(yīng)完全后，蒸餾濃縮到五分之一到七分之一的體積，向其中滴加乙酸乙酯，慢慢析出白色晶狀固體，過濾，濾餅用丙酮-乙醇重結(jié)晶，得到精制的本發(fā)明氯甲基吡啶衍生物產(chǎn)品，濾液加入冷的NaOH溶液處理排放，乙酸乙酯亦可通過減壓蒸餾進(jìn)行回收；蒸餾回收的氯化亞砜和二氯甲烷的混合物，再加入適量的氯化亞砜確定比例后重復(fù)利用。

2.?如權(quán)利要求1所述的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：在硝化步驟滴加混酸的工藝流程中，設(shè)有NO₂尾氣吸收設(shè)備。

3.如權(quán)利要求2所述的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：在氧化反應(yīng)步驟滴加的雙氧水的質(zhì)量濃度為30%；在硝化反應(yīng)步驟滴加的混酸中濃硫酸的質(zhì)量濃度為98%、濃硝酸的質(zhì)量濃度為65%，混酸中濃硫酸與濃硝酸體積比為2.5~3.5：1。?

4.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：在氯甲基化步驟，反應(yīng)溫度為-10~10℃，反應(yīng)完全后，蒸餾濃縮到五分之一到七分之一的體積后再滴加乙酸乙酯析晶。