[發(fā)明專利]金諾芬在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310468768.7
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103479662A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何明芳;高曉平;佘金雄;劉曉昕
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/7135
• 分類號: A61K31/7135;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及金諾芬在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血管生成（angiogenesis）是指從已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管。腫瘤生長依賴于血管生成的概念始于20世紀(jì)70年代初，但其重要性并未受到關(guān)注。近二十年，由于發(fā)現(xiàn)了血管生成因子對血管生成的作用，以及血管生成對腫瘤生長和侵入轉(zhuǎn)移、特別對腫瘤早期發(fā)生的重要影響，血管生成成為近年來腫瘤研究的熱點之一，為腫瘤治療開辟了一個新的思路。

1971年，哈佛大學(xué)Judah?Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法，即通過阻斷腫瘤新生血管生成切斷腫瘤營養(yǎng)供給，可以達(dá)到抑制和治療腫瘤的目的。隨著近年來發(fā)現(xiàn)的具有阻斷腫瘤新生血管功能的抗癌物質(zhì)不斷體現(xiàn)出低毒性和不產(chǎn)生耐藥性等諸多優(yōu)點，該理論于2003年被美國《科學(xué)》雜志列入年度十大科技突破。經(jīng)過40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab(商品名Avastin,2010年全球銷售額67億美元)，拜耳的Sorafenib（商品名Nexavar,2010年全球銷售額9.94億美元），輝瑞的Sunitinib（商品名Sutent,2010年全球銷售額10.7億美元）。但這些藥物價格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國內(nèi)目前只有1支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過SFDA批準(zhǔn)上市（恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市），但年銷售額很少（2010年銷售額僅2.5億人民幣），尚無法參與全球競爭。其次，由于恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，Recombinant?Human?Endostatin?Injection）為大分子蛋白類藥物，生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用。

綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫。

金諾芬，英文名：Auranofin;中文化學(xué)名：2,3,4,6-四-氧-乙?；?1-硫代-β-右旋-吡喃葡萄糖-硫（三乙基磷）金鹽。英文化學(xué)名：(1-Thio-β-D-glucopyranosato)(triethylphosphine)gold2,3,4,6-tetracetate；商品名稱：瑞得；分子量：678.49。金諾芬是一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥。金諾芬用于治療關(guān)節(jié)炎的機制還不清楚，其抗風(fēng)濕機制可能與對某些免疫細(xì)胞和免疫因子的抑制作用有關(guān)。金諾芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

尚未見有關(guān)金諾芬抗血管生成（anti-angiogenesis）活性的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供金諾芬的一種新的醫(yī)藥用途。

發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)金諾芬具有抗血管生成的作用。因此，本發(fā)明提供金諾芬在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。

上述藥物為口服給藥劑型、注射給藥劑型、粘膜給藥劑型或經(jīng)皮給藥劑型，更具體講，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備藥物制劑。

本發(fā)明利用斑馬魚血管生成模型進(jìn)行金諾芬抗血管生成藥效學(xué)實驗。和傳統(tǒng)的血管研究模型（嚙齒類小鼠和雞胚尿囊膜）相比，目前大量的研究證實，斑馬魚是最理想的血管生物學(xué)以及抗血管生成藥物評價模型。嚙齒類的小鼠和雞胚尿囊膜存在各自缺點。通過利用斑馬魚血管生成模型進(jìn)行藥效學(xué)評價和藥物新靶點驗證，已有多支抗癌藥物進(jìn)入臨床前實驗（Pre-clinical?Trail）或者臨床試驗（Clinical?Trial）階段（包括已獲得FDA批準(zhǔn)上市的藥物）；主要基于斑馬魚抗血管生成模型發(fā)現(xiàn)一種治療惡性腫瘤的老藥新用藥物-反應(yīng)停（Thalidomide）已獲FDA批準(zhǔn)上市。

經(jīng)斑馬魚體內(nèi)模型證實，金諾芬對斑馬魚腸下靜脈血管（Subintestinal?vein,SIV）有顯著抑制功能，并呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，因此，可用于制備抗血管生成抑制劑。

附圖說明

圖1為本發(fā)明受精后48小時(48hpf)血管轉(zhuǎn)基因熒光斑馬魚體節(jié)間血管（ISV）模型。框定區(qū)域為斑馬魚體節(jié)血管網(wǎng)格局部放大觀察的部位。箭頭指示體節(jié)間血管（ISV,intersegmental?vessel）。