[發(fā)明專利]一種含有GLP-1類似物和DPP-4抑制劑的藥物組合物及其制備方法

有效

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• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN104548096B
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/26;A61K9/08;A61P3/10;A61K31/40;A61K31/513
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 楊穎;張金芝

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制備技術領域，具體涉及一種含有GLP-1類似物和DPP-4抑制劑的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸道細胞分泌，能促進胰島素分泌的一類激素。人吃進食物后，腸道受到刺激就會分泌這種激素，從而降低血糖。為了將GLP-1制成藥物用于臨床，科學家對人體GLP-1的肽鏈進行了精準的修改，這樣其半衰期就從2分鐘延長到了13個小時，由此制成的長效人GLP-1類似物，名為“利拉魯肽”。

利拉魯肽，是丹麥諾和諾德公司研制出的一種治療II型糖尿病的藥物，是GLP-1的受體激動劑，作為一種皮下注射制劑，每日需注射一次，能起到良好的降低血糖和體重作用。其肽序為H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。利拉魯肽于2010年FDA批準上市，商品名為諾和力（Victoza）。制劑規(guī)格為18mg/ml。

DPP-Ⅳ抑制劑通過抑制DPP-Ⅳ的活性，在提高GLP-1濃度，促使胰島β細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。與傳統(tǒng)口服降血糖藥不同，DPP-Ⅳ抑制劑的問世無疑為Ⅱ糖尿病患者控制血糖提供了新的選擇。

DPP-Ⅳ抑制劑可單獨用于治療Ⅱ型糖尿病，亦可與其它傳統(tǒng)口服糖尿病藥物聯合使用。臨床研究表明：單用DPP-Ⅳ抑制劑可降低餐后血糖及HbA1c，改善胰島β細胞功能，提高機體對胰島素的敏感性。DPP-Ⅳ抑制劑具有良好的降血糖效果，而且不良反應輕微，不會引起體重增加及水腫，導致低血糖風險也非常小。

西格列汀，是一種新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，可提高人體自身降低過高血糖水平的能力，是美國默克公司研制的一種治療II型糖尿病的藥物，2006年獲得FDA批準上市。商品名為捷諾維。其結構為：

維格列汀是由瑞士諾華公司研發(fā)的一種DPP-4抑制劑，2008年2月獲得EMA批準上市，其結構為：

沙格列汀，是美國百時美施貴寶公司研發(fā)的一種DPP-4抑制劑，2009年7月獲得FDA批準上市，其結構為：

利那列汀，是德國勃林格殷格翰制藥公司研發(fā)的一種DPP-4抑制劑，2011年5月獲得FDA批準上市，其結構為：

阿格列汀，是日本武田制藥公司研發(fā)的一種DPP-4抑制劑，2013年1月獲得FDA批準上市，其結構為：

吉格列汀是韓國LG生命科學公司研發(fā)的一種DPP-4抑制劑，2012年6月在韓國上市，其結構為：

特力列汀，是日本三菱田邊制藥公司研發(fā)的一種DPP-4抑制劑，2012年8月在日本上市，其結構為：

目前利拉魯肽為每天一次皮下注射給藥，雖然利拉魯肽肽序經過側鏈十六烷酸修飾，延長了半衰期，但是由于利拉魯肽屬于GLP-1，在人體內會被DPP-4酶迅速降解，導致需要每天注射一次，胃腸道副作用等給病人造成了較大痛苦。

由于DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ與DPP-4屬于同一酶家族，因此DPP-Ⅳ抑制劑在抑制DPP-Ⅳ的同時，也可能對這些酶產生抑制作用。

II型糖尿病是慢性和進行性疾病，起因于復雜的病理生理，涉及抗胰島素性和胰島素分泌受到損害的雙重內分泌缺陷。II型糖尿病的治療典型地起始于飲食和鍛煉，而后進行口服抗糖尿病藥的單療法。對于許多患者，這些方案在長期治療期間不能充分地控制血糖，導致在診斷之后幾年之內的聯合治療的要求。然而，兩種或多種口服抗糖尿病藥物的共同處方對于許多患者可能產生復雜和很難遵循的治療方案。

目前糖尿病治療藥物主要存在以下問題：療效不佳，HbA1c隨著病程進展升高；低血糖；患者心血管風險高。因此，需要找到安全性高、高療效和低風險的藥物制劑是當務之急。

發(fā)明內容

本發(fā)明針對現有技術中存在的上述缺陷，一方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物、治療有效量的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、pH調節(jié)劑、等滲調節(jié)劑和防腐劑。