[發明專利]尼莫地平雜質Ⅰ的制備方法

有效

• 申請號: 201310464944.X
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103467369A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 張博
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803;C07D213/80
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及尼莫地平雜質Ⅰ的制備方法。

背景技術

尼莫地平（Nimodipine），又名利課迪平、硝苯吡酯，化學名為異丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二羧酸酯，是第二代1,?4-二氫吡啶類鈣通道拮抗劑。為選擇性作用于腦血管的鈣拮抗舒張藥，能夠有效的控制細胞內鈣離子含量。臨床上主要應用于中風偏頭痛、腦血管痙攣、血管性癡呆、突發性耳聾、多種缺血性腦血管病、記憶障礙性疾病及各種原因引起的腦功能紊亂。

中國藥典2010版定義的尼莫地平雜質Ⅰ（歐洲藥典定義為雜質A）其結構式為：

化學名為2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酸異丙酯，具有肝腎毒性，中國藥典2010版和歐洲藥典7.0版對此雜質的控制要求≤0.1%。

現有的文獻報道雜質Ⅰ的合成方法為：取尼莫地平原料用無水乙醇溶解，紫外線下長時間照射后減壓蒸除溶劑，柱層析分離，收集組分得到紅色油狀液體為雜質Ⅰ，產率54%。但是我們經過試驗條件重復確認，此紫外光降解反應進行很慢，照射1周時間，TLC分析雜質Ⅰ僅轉化約10%，無法制備得到純的雜質Ⅰ。因此，紫外光降解法反應速度慢，轉化率低，不適合雜質Ⅰ標準品的制備。

發明內容

本發明的目的是提供一種尼莫地平雜質Ⅰ的高純度、高轉化率、快速的制備方法。

本發明所述的尼莫地平雜質Ⅰ的制備方法，采用尼莫地平脫氫氧化法，步驟包括：將尼莫地平原料溶于溶劑中，加入氧化劑，回流反應，加入活性炭脫色，抽濾后蒸除溶劑，得到黃色油狀物尼莫地平雜質Ⅰ。

所述的溶劑為苯、甲苯、環己烷或醋酸異丁酯中的一種，優選甲苯；

所述的尼莫地平與溶劑的重量比為1∶10～20；

所述的回流反應溫度為60～130℃，優選105～110℃；回流反應時間為1～6小時，優選2～3小時；

所述的氧化劑為二氧化錳、硝酸或雙氧水中的一種，優選二氧化錳；尼莫地平與氧化劑的摩爾比為1∶2～6，優選1∶4；

尼莫地平與活性炭的重量比為1∶0.2～0.7，優選1∶0.5。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

通過選擇合適的脫氫氧化劑，使得尼莫地平不飽和稠雜環脫氫芳構化生成稠雜環芳烴，而且不會影響其它易氧化基團，對于制備雜質Ⅰ比較理想；

此方法收率可達到95%以上，HPLC含量可達到98%以上；

通過化學合成方法制備出高純度的尼莫地平雜質Ⅰ，可以進一步用于雜質Ⅰ的藥理和毒理研究，對尼莫地平產品雜質副作用研究提供樣品支持，同時可以作為尼莫地平有關物質HPLC分析用雜質工作標準品。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步描述。

實施例1

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的反應瓶中加入尼莫地平(20.9g，0.05mol)、二氧化錳(17.4g，0.2mol)和300ml苯，攪拌下升溫至回流，78～81℃回流反應2h，再加入活性炭10g，保溫回流30min，抽濾得淺黃色過濾液，減壓蒸餾蒸出苯，得到淡黃色油狀物19.2g，收率92%，含量98.2%。

實施例2

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的反應瓶中加入尼莫地平(20.9g，0.05mol)、二氧化錳(17.4g，0.2mol)和300ml甲苯，攪拌下升溫至回流，105～110℃回流反應2h，再加入活性炭10g，保溫回流30min，抽濾得淺黃色過濾液，減壓蒸餾蒸出甲苯，得到淡黃色油狀物20.2g，收率97%，含量98.9%。

實施例3

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的反應瓶中加入尼莫地平(20.9g，0.05mol)、硝酸(12.6g，0.2mol)和350ml環己烷，攪拌下升溫至回流，78～81℃回流反應2h，再加入活性炭10g，保溫回流30min，抽濾得淺黃色過濾液，減壓蒸餾蒸出環己烷，得到淡黃色油狀物17.7g，收率85%，含量90.5%。

實施例4

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的反應瓶中加入尼莫地平(20.9g，0.05mol)、雙氧水(純量6.8g，0.2mol)和350ml醋酸異丁酯，攪拌下升溫至回流，115～118℃回流反應3h，再加入活性炭10g，保溫回流30min，抽濾得淺黃色過濾液，減壓蒸餾蒸出醋酸異丁酯，得到淡黃色油狀物18.9g，收率91%，含量89.2%。