[發明專利]一種新化合物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201310464245.5
• 申請日: 2013-10-08
• 公開（公告）號: CN103570611A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 岳濱
• 申請（專利權）人: 青島首和金海制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803;G01N30/88;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學領域，涉及一種新的化合物、制備方法及其用途。

背景技術

眾所周知，煙酸具有較強的擴散末梢血管的作用，但服用后容易出現面色潮紅、灼燒感或蟻走感、胃腸不適及發汗等副作用。為了克服煙酸的副作用，將甘露醇與煙酸進行酯化反應合成甘露六煙酯則可大大減低其副作用，甘露醇煙酸酯具有降低血脂和擴張血管的作用,并且又能緩解煙酸本身的強烈擴張末梢血作用等產生的某些副作用。同時，現有文獻也證實，與肌醇煙酸酯和山梨醇煙酸酯相比，甘露六煙酯在體內水解更快，藥效發揮也更迅速。可見甘露六煙酯可作為煙酸的改良藥物具有巨大的優勢。

甘露六煙酯又名甘露醇煙酸酯,化學名稱為六吡啶-3-羧酸己六醇酯英文名稱為Mannitol?nicotinate分子式:C42H32N6O12。甘露六煙酯分子量為812，結構對稱，其結構式如下：

甘露六煙酯（Mannitol?nicotinate）結構式

甘露六煙酯是從海藻中提取的有效成分甘露醇與煙酸的化合物。該藥的主要作用是脫水、擴張周圍血管、改善微循環、降血脂及降低血液粘度。甘露六煙酯目前主要用作高血脂、高血壓的輔助治療，通過臨床反饋發現，其有很明顯的降壓作用，特別是降低患者的舒張壓，而且目前臨床缺少能夠有效降低舒張壓的藥物。

王學保《甘露醇煙酸酯治療高血壓171例及高脂血癥88例》通過實驗證實甘露醇煙酸酯有較好的降血脂作用(降TC總有效率68%,降TG總有效率為88%,降TG作用優于煙酸肌醇酯的65%)。用甘露醇煙酸酯后僅有輕微的胃部不適及腹脹的消化道癥狀,因劑量偏小,煙酸可引起的面部潮紅的皮膚血管擴張的不良反應在本試驗中未見發生。

何明等在《大鼠口服怡康的生物利用度研究》中建立了一種采用HPLC法對怡康(活性成分為甘露醇煙酸酯)體內生物利用度的研究方法，證實怡康的溶液吸收較好,混懸液吸收不規則,其經口吸收與胃中溶解有相關性,且隨著劑量加大有飽和現象。同時怡康在體內代謝較快,在建立分離方法過程中,發現怡康代謝物復雜,因無代謝物標準,無法定性定量,但提示其起作用的成分可能為代謝產物。

上述參考文獻表明，甘露六煙酯原料的雜質分析和質量控制標準的制定已經成為該藥物使用過程所急需解決的需求，其對于研究該藥物的不良反應以及藥物代謝均具有十分重要的意義。

發明內容

甘露六煙酯在儲存以及生產過程中有關物質明顯上升，通過對其原料以及儲存過程中的有關物質檢測發現，其中一個化合物為甘露六煙酯中最大的雜質成分，且在甘露六煙酯酸水解后含量明顯上升。申請人將其分離，獲得了一種新的化合物，該化合物結構清晰，其用于甘露六煙酯質量檢驗和控制時具有檢驗精確，操作簡單的優點，非常有利于工業上甘露六煙酯原料的質量控制及原料標準制定。

本發明目的之一在于提供一種新化合物，申請人根據化學藥物命名原則和甘露六煙酯結構將本發明化合物進行命名。所述的化合物具有如下通式:n=1、2、3、4或5。

作為本發明所優選的一種實施方式，所述的n=1，有3個同分異構體，所述的化合物具有下述結構：

，將其命名為甘露一煙酯。

作為本發明所優選的另一種實施方式，所述的n=2，有9個同分異構體，所述的化合物具有如下結構：

將其命名為甘露二煙酯。

作為本發明所優選的另一種實施方式，所述的n=3，有10個同分異構體，所述的化合物具有如下結構：

將其命名為甘露三煙酯。

作為本發明所優選的再一種實施方式，所述的n=4，化合物具有下述結構化學式的一種：

將其命名為甘露四煙酯。

作為本發明所優選的再一種實施方式，所述的n=5，化合物具有下述結構化學式的一種：

A、B、C為同分異構體，將其命名為甘露五煙酯。以下均以A為例，B和C的制備方法和檢測方法同A；其中A、B、C在液相檢測的范圍內峰相互重疊在一起形成混合峰。

本發明目的之二是提供上述化合物的制備方法。所述化合物可以通過酯化法或水解法制備得到。其中上述化合物A的一種制備方法，其以煙酸、三氯氧磷以及甘露醇等原料通過合成的方法制得化合物A，其包括下述步驟：

步驟1）煙酸氯酯化：煙酸與三氯氧磷在溶劑環境下反應生成氯酯化煙酸。