[發明專利]4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310462622.1
• 申請日: 2011-09-28
• 公開（公告）號: CN103588652A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 李又欣;劉萬卉;呂楊;杜冠華;孟慶國;楊米娜;周鳳梅;李菊;張雪梅
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司;李又欣
• 主分類號: C07C219/28
• 分類號: C07C219/28;C07C213/10;A61K31/235;A61P25/00;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/18;A61P3/04;A61P1/00;A61P25/32;A61P25/30;A61P25/16;A61P29/00
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1.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽的I型晶體，其特征在于，其通過CuK_α輻射得到的粉末的X射線衍射圖譜在2θ度為10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009和22.350(±0.22θ度)處具有特征峰。

2.根據權利要求1所述的I型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在2θ度為10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969和25.232(±0.22θ度)處具有特征峰。

3.根據權利要求2所述的I型晶體，其得到的粉末X射線衍射圖譜在2θ度為4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751和39.711(±0.22θ度)處具有特征峰。

4.根據權利要求3所述的I型晶體，其得到的粉末具有基本如圖1所示的X射線衍射圖譜。

5.根據權利要求1所述的I型晶體，其具有213.0-213.8℃的熔點。

6.根據權利要求1所述的I型晶體，其具有基本如圖2所示的DSC圖譜。

7.權利要求1至6任一所述的I型晶體的制備方法，包括：將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽溶于溶劑中，在10℃-70℃下，常壓或真空為-0.1Mpa的條件下進行重結晶；所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷、DMF、二氧六環、吡啶、乙酸乙酯、石油醚中的一種或其中的兩種混合物，混合物中兩種溶劑的體積比為1:10-10:1；4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽與溶劑的質量體積比為100:1～4:1。

8.權利要求1至6任一所述的I型晶體的制備方法，包括：將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽溶于二氯甲烷或乙腈溶劑中，在常壓下，40℃-60℃下重結晶。

9.權利要求1至6任一所述的I型晶體的制備方法，包括：將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環己基）乙基]苯酯鹽酸鹽在無溶劑，100℃-150℃下放置1-6h。

10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1-6中任一項所述的I型晶體以及藥物上可接受的載體。

11.權利要求1-6中任一項所述的I型晶體在制備與5-羥色胺（5-HT）和/或去甲腎上腺素（NA）再攝取相關的疾病的藥物中的應用。

12.根據權利要求11所述應用，所述與5-羥色胺（5-HT）和/或去甲腎上腺素（NA）再攝取相關的疾病優選為中樞神經系統疾病。

13.根據權利要求12所述應用，所述中樞神經系統疾病優選為抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，廣場恐怖癥，創傷后精神緊張性障礙，月經前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強迫觀念和行為綜合癥，孤獨癥，自閉癥，精神分裂癥，肥胖，神經性食欲過盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy?Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥或癲癇。