[發明專利]一種二茂鐵衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201310460226.5
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103601761B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發明（設計）人: 陳華云;李明;程琛;肖湘文;陳俊
• 申請（專利權）人: 中山大學達安基因股份有限公司
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種二茂鐵衍生物的合成方法，屬于有機化學技術領域，亦屬于生物化學技術領域。

背景技術

二茂鐵衍生物在生物學、醫學、微生物學等領域具有廣闊的應用前景。主要基于二茂鐵衍生物獨特的結構與性質：芳香性使其更易發生取代反應；夾心結構使其具有一定的厚度，能阻止二茂鐵衍生物接近某些酶的活性部位，具有較強選擇性；親油性使其能順利通過細胞膜，與細胞內各種酶、DNA、RNA等物質起作用，因而有可能作為治療某些疾病的藥物。另外，二茂鐵衍生物具有獨特的電化學、光化學特性。基于此特性，可以制備各類型的生物傳感器，如將癌癥患者的癌細胞提取培養，再利用生物傳感器準確測定各類癌藥物對癌細胞的抑制作用，可以快速檢測并篩選出更有效的治療癌癥的藥物。本發明合成的二茂鐵衍生物也可在生物傳感器上得到應用，特別在標記特殊核苷酸的應用中前景最好。本發明合成的二茂鐵衍生物目前未見報道，下面介紹一些二茂鐵衍生物應用于生物傳感器方面的文獻，這些文獻與本發明有相關性，但本質上的差別如下：

Tao以二茂鐵、叔丁基鋰、六氯乙烷為原料，最終制備了一氯代二茂鐵衍生物(Tao?C?L.US7,820,391B2,2010-10-26)，但Tao制備的一氯代二茂鐵衍生物與本發明有五處本質上的差別：一是Tao制備的一氯代二茂鐵的產率(35％左右)與純度(90％)均低于本發明。本發明制備的一氯代二茂鐵產率達到70％以上，純度大于99％，且本發明沒有用到六氯乙烷；二是在制備一氯代二茂鐵的步驟中Tao利用洗滌、過濾的方式，預將二茂鐵除去，但Tao的操作危險(如過濾過程中操作不好，則叔丁基鋰遇水很容易燃燒)且復雜，且并不能除掉較多的二茂鐵，導致最終產物產率與純度均低。本發明采用二茂鐵為原料、叔丁基鋰、聯硼酸頻那醇酯作為原料，采用柱層析的方法很容易將二茂鐵除盡，最終的一氯代二茂鐵不會含有二茂鐵，繼而不會影響下步合成，也不會影響最終產物的純度。三是Tao的發明沒有涉及溴代二茂鐵衍生物與碘代二茂鐵衍生物的合成方法，合成方法適用普遍性差。本發明只需用不同的CuX₂(X代表Cl、Br、I)即可制備對應的一鹵代二茂鐵。四是Tao的該方法不適用于制備二鹵代二茂鐵(Tao是以另外方式制備二氯代二茂鐵衍生物)，而本發明的方法也適用于制備二鹵代二茂鐵，只需將叔丁基鋰換成正丁基鋰，其他條件不變，即可制備相應的二鹵代二茂鐵。五是本發明制備的二茂鐵衍生物與Tao制備的二茂鐵衍生物并不是一種物質。

Blackburn等人以二茂鐵、硼酸三丁酯為原料，制備了一氯代二茂鐵，產率很低僅為23％，且Blackburn等人不僅合成原料與本發明不同，而且沒有制備出與本發明結構相同的二茂鐵衍生物。(Blackburn?G，Kayyem?J?F，Tao?C?L，et?al.US2003／0143556A1，2003-7-31)。

Sünkel等人以二茂鐵、叔丁基鋰、六氯乙烷為原料，制備了一氯代二茂鐵。他們與Tao不同點在于：沒采用洗滌、過濾的方式除去二茂鐵，因此最終生成的一氯代二茂鐵中含有大量的二茂鐵，而二茂鐵與一氯代二茂鐵無法分離，導致合成的一氯代二茂鐵的純度很低，根本無法進行D2、D3、D4等的合成；另外，他們僅做了D1的合成。(Sünkel?K，Bernhartzeder?S.Journal?of?Organometallic?Chemistry，2011,716,146-149)。

發明內容

本發明的目的是提供能用于標記特殊核苷酸的一類二茂鐵衍生物的一種合成方法。該方法操作安全、方便，適用普遍性強；另外，本發明合成的中間產物(鹵代二茂鐵)的產率、純度較其他文獻高，使合成DA更順利。