[發明專利]一種二茂鐵衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201310460226.5
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103601761B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發明（設計）人: 陳華云;李明;程琛;肖湘文;陳俊
• 申請（專利權）人: 中山大學達安基因股份有限公司
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種二茂鐵衍生物的合成方法，其特征在于合成路線為八步，即中間體D1，D2，D3，D4，D5，D6，D7及產物DA的合成，具體反應式為：

其中，D1為鹵代二茂鐵，即C₁₀H₈Fe-R₁R₂；D2為鹵代二茂鐵烷基醇，即C₁₃H₁₄FeO-R₁R₂；D3為二茂鐵琥珀酰亞胺碳酸酯，即C₁₈H₁₇FeNO₄-R₁R₂；D4為二茂鐵烷基醇酰胺碳酸酯，即C₁₉H₂₅FeNO₃-R₁R₂；D5為二茂鐵含膦試劑，即C₃₀H₄₂FeN₃O₇P-R₁R₂；D6為脫氧尿苷二茂鐵含膦試劑，即C₃₉H₅₂FeN₅O₁₂P-R₁R₂；D7為DMT修飾脫氧尿苷二茂鐵含膦試劑，即C₆₀H₇₀FeN₅O₁₄P-R₁R₂；DA為產物二茂鐵衍生物的分子通式，即C₆₉H₈₇FeN₇O₁₅P₂-R₁R₂，當R₁為H時，R₂也為H；當R₁為X時，R₂為H或X，X代表Cl、Br、I。

2.根據權利要求1所述的一種二茂鐵衍生物的合成方法，其特征還在于具體合成步驟如下：

1)在無水無氧條件下，將二茂鐵用無水四氫呋喃溶解，在-5-0℃的條件下加入鋰試劑反應0.5-1小時，升溫至室溫反應1-2小時，然后降溫至-78-50℃后加入聯硼酸頻哪醇酯反應0.5-1小時，自然升溫至室溫反應1-2小時；將反應用冰水淬滅，再將淬滅后的溶液經洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、重結晶得到硼酸二茂鐵，再用有機溶劑溶解硼酸二茂鐵并加入CuX₂水溶液，在50-70℃條件下反應1-2小時，反應結束。將反應結束后得到的產物進行洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、重結晶處理得D1；其中鋰試劑與二茂鐵的摩爾比為1-2∶1，聯硼酸頻哪醇酯與二茂鐵的摩爾比為1-2∶1，CuX₂與二茂鐵的摩爾比為3-6∶1。

2)在無水無氧條件下，將D1用無水DCM溶解，在0℃條件下加入酰鹵試劑和無水三氯化鋁反應1-2小時，再加入還原劑反應1-2小時后，用冰水淬滅，洗滌、萃取、過濾、旋干；將旋干后的物質用N、N-二甲基甲酰胺和丙酮溶解，加入碘化鉀在95±5℃條件下反應2-3小時，降溫至室溫加入4-5mol／L氫氧化鈉溶液反應0.5-1小時，反應結束。將反應結束后得到的粗產物進行洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥12-24小時得D2；其中酰鹵息劑與D1的摩爾比為1-2∶1，三氯化鋁與D1的摩爾比為1-1.5∶1，還原劑與D1的摩爾比為1.5-2∶1，碘化鉀與D1的摩爾比為1.5-2∶1。

3)在無水無氧條件下，將D2用無水吡啶溶解，加入硝基苯基氯甲酸酯在65-70℃下反應0.5-1小時，再加入N-羥基丁二酰亞胺、三乙胺反應0.5-1小時后冷卻至室溫，洗滌、萃取、過濾、旋干，再經真空干燥12-24小時得D3；其中硝基苯基氯甲酸酯與D2的摩爾比為1-2∶1，N-羥基丁二酰亞胺與D2的摩爾比為1-2∶1，三乙胺與D2的摩爾比為0.1-0.5∶1。

4)在無水無氧條件下，將未經柱層析的D3用無水DCM溶解，加入醇胺試劑在室溫下反應3-4小時后，洗滌、萃取、過濾、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥12-24小時得D4；其中醇胺試劑與D2的摩爾比為1-2∶1。

5)在無水無氧條件下，將D4用無水DCM溶解，在0℃條件下加入N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)和2-氰乙基N，N-二異丙基氯代亞磷酰胺(DCPC)反應1-2小時，再升溫至室溫反應0.5-1小時，再降溫至0℃加入D0反應1-2小時，然后加入用無水乙腈(ACN)溶解的三氟甲基磺酸咪唑反應0.5-1小時，再加入氧化劑氧化0.5-1小時，升溫至室溫反應2-3小時，反應結束。將反應結束后得到的粗產物進行洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥12-24小時得D5；其中DIPEA與D4的摩爾比為1-1.5∶1，DCPC與D4的摩爾比為1-1.2∶1，D0與D4的摩爾比為1-1.5∶1，三氟甲基磺酸咪唑與D4的摩爾比為1-1.5∶1，氧化劑與D4的摩爾比為1-1.5∶1。其中，D0的具體合成步驟為：在無水無氧條件下，將N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺和醇胺試劑投入反應瓶中用無水DCM溶解，在室溫條件下攪拌3-4小時后，洗滌、萃取、過濾、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥干燥12-24小時得D0；其中醇胺試劑與N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺的摩爾比為1-2∶1。

6)在無水無氧條件下，將D5和氯鉑酸鋰投入反應瓶中用無水ACN溶解，加入5-氯汞-2’-脫氧尿苷在50-60℃條件下反應0.5-1小時，反應結束。將反應結束后得到的粗產物進行洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥12-24小時得D6；其中氯鉑酸鋰與D5的摩爾比為0.1-0.5∶1，5-氯汞-2’-脫氧尿苷與D5的摩爾比為1-1.2∶1。

7)在無水無氧條件下，將D6和4-二甲氨基吡啶(DMAP)投入反應瓶中用無水吡啶溶解，加入4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl)，在室溫反應3-4小時，反應結束。將反應結束后得到的粗產物進行洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥12-24小時得D7；其中DMAP與D6的摩爾比為0.02-0.1∶1，DMT-Cl與D6的摩爾比為1-1.2∶1。

8)在無水無氧條件下，將D7投入反應瓶中用無水DCM溶解，在0℃條件下加入DIPEA和DCPC反應1-2小時，再升溫至室溫反應2-3小時，反應結束。將反應結束后得到的粗產物進行洗滌、過濾、萃取、旋干、柱層析、旋干，再經真空干燥12-24小時得DA；其中DIPEA與D7的摩爾比為1-1.5∶1，DCPC與D7的摩爾比為1-1.2∶1。