[發(fā)明專利]一種制備利奈唑酮的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310453588.1
• 申請(qǐng)日: 2013-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN104513211B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳國(guó)平;夏方方;杜成銘;陳麗慶;王霞;張梁;吳濤英;荊吉仁;夏新開;王海大
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 丹陽(yáng)恒安化學(xué)科技研究所有限公司
• 主分類號(hào): C07D263/20
• 分類號(hào): C07D263/20
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司32243
• 代理人: 沈志海

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種噁唑烷酮類抗生素的制備方法，特別是一種利奈唑酮的合成方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來，各類抗生素與抗菌藥的耐藥菌發(fā)展迅速，例如，耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥性結(jié)核桿菌，尤其是耐萬占霉素腸球菌(VRE)的出現(xiàn)，給臨床治療造成了困難，細(xì)菌接觸抗菌藥物后，通過質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異，獲得耐藥性，現(xiàn)有藥物尚難有效控制這些耐藥菌感染，促使藥物化學(xué)家努力研制新型抗耐藥性細(xì)菌藥物，設(shè)計(jì)井篩選具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制或新作用靶位的新抗菌藥。

利奈唑酮，又名利奈唑胺，雷奈佐利，分子式為C16H20FN3O4，CAS:165800-03-3，化學(xué)名：(S)-N-[[3-(3-?氟-4-?嗎啉基苯基)-2-?氧代-5-?噁唑烷基]?甲基]?乙酰胺，具有下式（I）結(jié)構(gòu)。利奈唑酮是人工合成的噁唑烷酮類抗生素，2000?年獲得美國(guó)FDA?批準(zhǔn)，用于治療革蘭陽(yáng)性(G+)?球菌引起的感染。

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目前利奈唑酮的合成方法大致為以下三條路線：

1.以3，4一二氟硝基苯為原料，經(jīng)取代、還原、酰化、縮合、酯化、取代、氨解及乙酰化反應(yīng)合成利奈唑酮。

2.采用N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在叔丁基鋰、-78℃和R-縮水甘油丁酸酯縮水，得到5-羥基甲基噁唑烷酮，再重氮化，然后氫化，乙酰化反應(yīng)得到利奈唑酮。

3.將3-氟-4-嗎啉基苯胺和N-2（R）-環(huán)氧乙酰胺溶于有機(jī)溶劑，在20-100℃下反應(yīng)10-30小時(shí)，得到N-{2（R）-2-[(3-氟-4嗎啉-4-基苯基)氨基]-2-羥基乙基}乙酰胺，再將得到的化合物和羰基化試劑溶于鹵烴類有機(jī)溶劑，在堿催化劑催化下，于0-50℃反應(yīng)0.5-5小時(shí)，得到利奈唑酮。

第三種工藝雖然工藝步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，但是由于采用有機(jī)堿或無機(jī)堿催化劑，對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的收率影響較大，使得整個(gè)工藝的產(chǎn)率不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種制備利奈唑酮的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種制備利奈唑酮的方法，包括如下步驟：

第一步，將N-{2（R）-2-[(3-氟-4嗎啉-4-基苯基)氨基]-2-羥基乙基}乙酰胺和羰基化試劑溶于有機(jī)溶劑中，加入氧化鋁負(fù)載的無機(jī)堿催化劑，控制反應(yīng)體系的pH值在8-10內(nèi)，于20-60℃下反應(yīng)；

第二步，反應(yīng)結(jié)束后萃取、洗滌、干燥、純化、重結(jié)晶后獲得利奈唑酮固體。

第一步中所述的羰基化試劑為氯甲酸甲酯。

第一步中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

第一步中所述的氧化鋁負(fù)載的無機(jī)堿催化劑中無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的氧化鋁負(fù)載的無機(jī)堿催化劑與所述的N-{2（R）-2-[(3-氟-4嗎啉-4-基苯基)氨基]-2-羥基乙基}乙酰胺質(zhì)量比為0.1-0.3。

第二步中所述的萃取采用乙酸乙酯，所述的洗滌采用飽和碳酸氫鈉溶液，所述的純化采用柱色譜；所述的重結(jié)晶采用乙酸乙酯-石油醚。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用了氧化鋁負(fù)載的無機(jī)堿為催化劑，代替有機(jī)堿催化劑，不僅提高了反應(yīng)的原子利用率，而且提高了工業(yè)制備反應(yīng)的清潔性及安全性，降低了環(huán)境污染。本發(fā)明采用了氧化鋁負(fù)載的無機(jī)堿作為催化劑制備簡(jiǎn)單且可以再生使用本發(fā)明方法避免了傳統(tǒng)合成方法中使用高毒，易制毒試劑，提高了工業(yè)合成反應(yīng)的清潔性，降低了環(huán)境污染。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將50gN-{2（R）-2-[(3-氟-4嗎啉-4-基苯基)氨基]-2-羥基乙基}乙酰胺和5g氧化鋁負(fù)載的氫氧化鈉催化劑加入到250ml二氯甲烷中，在20-30℃下磁力攪拌0.5h后，加入24g氯甲酸甲酯，調(diào)節(jié)體系pH值為弱堿性（8-10）并繼續(xù)磁力攪拌反應(yīng)2h后，混合物用玻璃漏斗過濾，濾去催化劑。濾液采用乙酸乙酯萃取，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑、柱色譜純化、乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物利奈唑酮42.6g，產(chǎn)率為84.7。

實(shí)施例2