[發明專利]一種含有吲哚的肉桂酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310452667.0
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103467359A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 徐文方;李曉楊;張穎杰
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;A61K31/4045;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/00;A61P31/12;A61P29/00;A61P33/06;A61P3/10
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及一種衍生物及其制備方法與應用，具體涉及一種含有吲哚的肉桂酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應用,屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的頭號殺手。腫瘤的發生和發展不僅與基因序列的改變有關，也與染色體的后生變化有密切關系。組蛋白的可逆性共價修飾是染色體后生變化的重要表現形式，包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、腺苷酰化/去腺苷酰化、尿苷酰化/去尿苷酰化、甲基化/去甲基化等。組蛋白的乙酰化水平對染色體結構的重塑有著重要作用，乙酰化/去乙酰化是由組蛋白乙酰化酶（HATs）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）這兩種相互作用的金屬蛋白酶共同催化完成(Shahbazian,M.D.;Grunstein,M.Functions?of?Site-Specific?Histone?Acetylation?and?Deacetylation.Annu.Rev.Biochem.,2007,76(1),75-100.)。HDACs通過水解核小體組蛋白中的賴氨酸殘基末端氨基上的乙酰基，增加了N末端的正電荷密度，增強了其與帶有負電荷的DNA的相互作用，使染色體結構變得更加緊實，進而阻礙了轉錄因子與DNA的結合，最終使基因的轉錄受到抑制，其中包括抑癌基因。HATs的作用與HDACs恰好相反，最終促進了基因的轉錄。(Legube?G,Trouche?D.Regulating?histone?acetyltransferases?and?deacetylases[J].Eur?mole?Biol?org(EMBO)reports.2003,4(10):944-947)在癌細胞中，HDACs的異常過度表達打破了HDACs與HATs之間的動態平衡。除了組蛋白之外，HDACs的作用底物還包括轉錄因子（p53,E2F,pRb），分子伴侶（HSP90）以及結構蛋白（微管蛋白）等等。(Glozak,M.A.;Sengupta,N.;Zhang,X.H.;Seto,E.Gene,2005,363,15)近年來，HDACs已經成為抗腫瘤研究的一個熱點，抑制HDACs的活性已經成為包括腫瘤在內的多種疾病治療的一個重要策略。

目前，在人類中已經發現18種HDACs，按其結構功能不同可以分為4類，Ⅰ類HDACs包括HDAC1,2,3,8；Ⅱ類HDACs包括HDAC4,5,6,7,9,10；Ⅳ類HDACs包括HDAC11；Ⅲ類HDACs包括sirtuins1-7。其中ⅠⅡⅣ類HDACs為Zn²⁺依賴性的組蛋白去乙酰化酶，Ⅲ類HDACs為NAD⁺依賴性組蛋白去乙酰化酶。

許多HDAC抑制劑（HDACi）已經進入臨床前或臨床研究，研究結果表明HDACi對多種腫瘤具有抑制作用，包括皮膚T細胞瘤（CTCL）、多形性成膠質細胞瘤、B細胞淋巴瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、惡性腎細胞瘤、惡性間皮細胞瘤、前列腺癌等等。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種肉桂酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，本發明還提供了上述化合物的制備方法和用途。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：

一、肉桂酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑

本發明的肉桂酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，以及其光學異構體、非對映異構體和消旋體混合物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，具有如下通式I所示的結構。

其中：

R₁是氫、各種氨基酸制備的酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基C1-6烷酰基、雜芳基C1-9烷酰基、C1-6烷酰基、環烷酰基、芳磺酰基、雜磺酰基、芳基C1-6烷磺酰基、雜芳基C1-9烷磺酰基、C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基、芳基C1-6烷基；

R₂是氫；鹵素原子、硝基、羧基等吸電基團；烷基、氨基、羥基、羥甲基、胺甲基、氨甲酰基等給電基團；

R₃是氫、甲基；

X是間位和對位O，N原子；

Y是或

*是立體構型為S或R光學純度或其消旋體。

優選的，R₁是芳酰基；R₂是氫、鹵素原子；R₃是氫；X是對位O原子；Y是

更為優選的，上述化合物是下列之一：