[發明專利]一種芐達賴氨酸滴眼液及其制備方法

有效

• 申請號: 201310446810.5
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103565734A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 吳娟;耿海明;于艷春;易釗;何靜思;楊波
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/416;A61K47/34;A61P27/12
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 侯蔚寰

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種芐達賴氨酸滴眼液及其制備方法，該滴眼液用于預防和治療白內障。?

白內障，尤其是老年性白內障(senile?cataract)是最常見的眼病之一，是當今世界第一致盲原因。數十年的環境有害因素以及機體的老化等共同作用，使得70歲以上的老人80％患有不同程度的白內障。?

芐達賴氨酸(bendazac?lysine，BDZL)首先由Angelini制藥集團于1983年在意大利上市。隨后在20多個國家開展進一步研究。1990年Balfeeur和Clissold綜述了各國的研究結果，肯定了BDZL的抗白內障作用。?

芐達賴氨酸作為醛還原酶(aldehyde?reductase，AR)抑制劑，不僅對糖性白內障有效，還對多種類型早期老年性白內障有預防和治療作用。芐達賴氨酸主要作用是能保護晶狀體和血清蛋白免受熱力和紫外線、酸或堿作用所引起的變性。它清除自由基的能力弱，但可以保護晶體蛋白拮抗自由基損傷，也可使治療組的GSH緩慢下降從而拮抗氧化作用，在臨床上用它來治療白內障患者，能明顯改善視力，甚至可逆轉混濁至透明。?

已上市的芐達賴氨酸滴眼液最大的缺點是：刺激性大，包括灼燒感、眼睛變紅在內的局部刺激性，使用后有疼痛和流淚現象，讓患者難以忍受，并且眼淚會帶走藥物，影響療效。?

專利CN100563628C描述了芐達賴氨酸滴眼液及及其制備方法，其所述處方中無降低刺激性物質，產品沒有解決刺激性問題。且該專利中使用的抑菌劑為硫柳貢鈉或尼泊金酯，專利所述尼泊金酯為羥苯烷基甲酯、羥苯烷基乙酯、羥苯烷基丙酯和羥苯烷基丁酯中的一種或幾種。根據國內原研市售制劑莎普愛思說明書，滴眼液中防腐劑亦為硫柳汞鈉。?

硫柳汞作防腐劑時易與塑料瓶有反應，其稀溶液不耐熱，在堿性時不穩定。?

羥苯烷基酯類在水中的溶解度均很小，并對眼有一定刺激。對羥基苯甲酸甲?酯、乙酯、丙酯和丁酯在20℃時在水中溶解度分別為1:400、1:910、1:2500和1:5000。配制工藝稍有不慎，可能會導致在制劑中達不到最低抑菌濃度。?

美國專利US005093348A提供了一種低刺激性的單劑量芐達賴氨酸滴眼液，其描述了“自由的賴氨酸”可降低包括芐達賴氨酸在內的芐達酸、5-羥芐達酸及其鹽的刺激性。專利中描述了按0.1—3mol的“自由的賴氨酸”與1mol活性成分芐達酸、5-羥芐達酸及其鹽的比例配比，可改善其眼部耐受性。該專利未能提供一種穩定的多劑量芐達賴氨酸滴眼液，其中關于穩定劑與特定防腐劑組合方面亦未提及，也沒有其它文獻在該方面進一步的研究。?

由于白內障發展慢，治療周期長，單劑量包裝，大大增加了使用成本。為患者提供一種低刺激性的穩定的多劑量滴眼液，是我們急需解決的課題。?

發明內容

本發明針對現有芐達賴氨酸滴眼液存在刺激性較大的不足，提供一種供多次使用的低刺激性的無菌穩定的芐達賴氨酸滴眼液及其制備方法。?

我們依據專利US005093348A，在芐達賴氨酸滴眼液的配方中，加入了賴氨酸以降低其低刺激性，為了可以供多次使用，我們選擇了苯扎氯銨作為防腐劑：苯扎氯銨為陽離子表面活性劑類廣譜殺菌劑，能改變細菌胞漿膜通透性，使菌體胞漿物質外滲，阻礙其代謝而起殺滅作用。苯扎氯銨溶解度大，抑菌譜廣，抑菌力強，在較廣的pH范圍內對大多數微生物均發揮抑菌效果，且理化性質穩定。?

但是，樣品在穩定性放置過程中出現白點，導致可見異物不合格。?

我們偶爾發現：在上述樣品中加入聚山梨酯類穩定劑后，可以很好解決樣品在穩定性放置過程中出現白點的問題。其有益效果見試驗1。?

同時，本發明使用硼酸協助抑菌，苯扎氯銨/硼酸組成的防腐系統具良好的抑菌效能。與單獨使用苯扎氯銨比較，有更好的抑菌效果。?

我們發現：本發明實施例1制備的芐達賴氨酸滴眼液（使用苯扎氯銨/硼酸作為防腐劑），與依據專利US005093348A提供的單劑量處方的基礎上增加硫柳汞作為抑菌劑后的多劑量新處方相比，刺激性下降，刺激性改善的有益效果見試驗2。?

將本發明實施例1制備的芐達賴氨酸滴眼液，與市售參比制劑（莎普愛思，?其配方中未加入賴氨酸）進行質量對比研究。按《化學藥物穩定性研究技術指導原則》，進行高溫和光照影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。證明本發明芐達賴氨酸滴眼液質量是穩定的，其有益效果見試驗3。?