[發明專利]SENP1蛋白的抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 201310434973.1
• 申請日: 2013-09-23
• 公開（公告）號: CN104436196B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 王立生;孫慧燕;吳祖澤;肖鳳君;王華;楊月峰
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K48/00;C12N15/113;C12N15/867;C12N5/10;C12Q1/6886;C12Q1/37;G01N33/573;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉向昕

本發明涉及SENP1蛋白的抑制劑及其用途，具體地，本發明涉及SENP1蛋白的抑制劑shRNA，以及SENP1蛋白的抑制劑用于制備預防或治療惡性血液腫瘤的藥物中的用途，以及用于制備抑制惡性血液腫瘤細胞的增殖和/或促進惡性血液腫瘤細胞凋亡的藥物中的用途。本發明還涉及篩選用于預防或治療惡性血液腫瘤的藥物的方法。

技術領域

本發明涉及SENP1蛋白的抑制劑及其用途，具體地，本發明涉及SENP1蛋白的抑制劑shRNA，以及SENP1蛋白的抑制劑用于制備預防或治療惡性血液腫瘤的藥物中的用途，以及用于制備抑制惡性血液腫瘤細胞的增殖和/或促進惡性血液腫瘤細胞凋亡的藥物中的用途。本發明還涉及篩選用于預防或治療惡性血液腫瘤的藥物的方法。

背景技術

惡性血液腫瘤包括白血病、骨髓瘤等疾病。慢性髓性白血病（Chronic myeloidleukemia，CML）主要是由造血干細胞在原癌蛋白BCR-ABL的作用下發生惡性轉化而產生的一類惡性克隆性血液疾病，也稱慢性粒細胞白血病。CML的發病主要是因為位于9q34的abl基因與位于22q11的bcr基因相互易位形成bcr-abl融合基因，其編碼具有強蛋白酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白，該蛋白通過激活不同的信號途徑，最終導致造血細胞的惡性轉化[Cilloni D,Saglio G.Molecular pathways:BCR-ABL.Clin Cancer Res.2012;18(4):930-7]。目前，針對BCR-ABL設計的特異性抑制劑格列衛（Gleevec，又名Imatinib,STI571）已經發展成為臨床治療CML的一線藥物[Takahashi N,Miura M.Therapeutic drugmonitoring of imatinib for chronic myeloid leukemia patients in the chronicphase.Pharmacology.2011;87(5-6):241-8]。但是，在臨床治療中，類似于格列衛等藥物對CML加速期病人的療效較差[Eiring AM,Khorashad JS,Morley K,et al.Advances in thetreatment of chronic myeloid leukemia.BMC Med.2011;9:99]。即使慢性期的病人，也有一定比例的病人會產生格列衛的耐藥從而導致CML的治療失敗。CML耐藥和復發的主要機制是靜息期CML腫瘤干細胞對格列衛并不敏感，部分病人bcr-abl基因存在格列衛結合位點的突變[Alikian M,Gerrard G,Subramanian PG,et al.BCR-ABL1kinase domainmutations:methodology and clinical evaluation.Am J Hematol.2012;87(3):298-304]。目前，進一步提高CML治療效果策略是針對多靶點的藥物聯合應用，如格列衛聯合其它酪氨酸激酶抑制劑等。動物實驗也表明靶向蛋白乙酰化和泛素化相關的靶點可以提高格列衛殺傷CML腫瘤干細胞的效率[Li L,Wang L,Li L,et al.Activation of p53bySIRT1inhibition enhances elimination of CML leukemia stem cells incombination with imatinib.Cancer Cell.2012;21(2):266-81]。多發性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）也是一種臨床常見的惡性血液腫瘤，主要是一種漿細胞惡性腫瘤，目前其治療也有耐藥的問題需要解決。