[發明專利]一種甘露六煙酯的質量控制方法

有效

• 申請號: 201310434844.2
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103499648A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 岳濱
• 申請（專利權）人: 青島首和金海制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于分析化學領域，涉及一種甘露六煙酯的質量控制方法。

背景技術

雜質是指藥物在生產或貯藏過程中引入的，無治療作用或影響藥物的穩定性和療效，甚至對人健康有害的物質。隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須進行質量、安全性和效能科學評價的重要性有了更加充分的認識。與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關，因此控制雜質水平在藥物開發研究過程中越來越受到重視。目前各國藥典中均設有專門的雜質檢查通則。中國藥典中也專門設有“藥品雜質研究的技術指導原則”，可以說，雜質研究的深入對于藥品質量的提高具有十分重要的意義。

甘露六煙酯又名甘露醇煙酸酯,化學名稱為六吡啶-3-羧酸己六醇酯英文名稱為Mannitol?nicotinate分子式:C42H32N6O12。甘露六煙酯分子量為812，結構對稱，其結構式如下：

甘露六煙酯（Mannitol?nicotinate）結構式

甘露六煙酯是從海藻中提取的有效成分甘露醇與煙酸的化合物。該藥的主要作用是脫水、擴張周圍血管、改善微循環、降血脂及降低血液粘度。甘露六煙酯目前主要用作高血脂、高血壓的輔助治療，通過臨床反饋發現，其有很明顯的降壓作用，特別是降低患者的舒張壓，而且目前臨床缺少能夠有效降低舒張壓的藥物。現有文獻也證實，與肌醇煙酸酯和山梨醇煙酸酯相比，甘露六煙酯在體內水解更快，藥效發揮也更迅速。可見甘露六煙酯可作為煙酸的改良藥物具有巨大的優勢。

王學保《甘露醇煙酸酯治療高血壓171例及高脂血癥88例》通過實驗證實甘露醇煙酸酯有較好的降血脂作用(降TC總有效率68%,降TG總有效率為88%,降TG作用優于煙酸肌醇酯的65%)。用甘露醇煙酸酯后僅有輕微的胃部不適及腹脹的消化道癥狀,因劑量偏小,煙酸可引起的面部潮紅的皮膚血管擴張的不良反應在本試驗中未見發生。

何明等在《大鼠口服怡康的生物利用度研究》中建立了一種采用HPLC法對怡康(活性成分為甘露醇煙酸酯)體內生物利用度的研究方法，證實怡康的溶液吸收較好,混懸液吸收不規則,其經口吸收與胃中溶解有相關性,且隨著劑量加大有飽和現象。同時怡康在體內代謝較快,在建立分離方法過程中,發現怡康代謝物復雜,因無代謝物標準,無法定性定量,但提示其起作用的成分可能為代謝產物。

上述參考文獻表明，甘露六煙酯的雜質分析和質量控制標準的制定已經成為該藥物使用過程所急需解決的需求，其對于研究該藥物的不良反應以及藥物代謝均具有十分重要的意義。

發明內容

甘露六煙酯在儲存以及生產過程中有關物質明顯上升，通過對其以及儲存過程中的有關物質檢測發現，其中一個化合物為甘露六煙酯中最大的雜質成分，且在甘露六煙酯酸水解后含量明顯上升。申請人將其分離，獲得了一種新的化合物，該化合物結構清晰，其用于甘露六煙酯質量檢驗和控制時具有檢驗精確，操作簡單的優點，非常有利于工業上甘露六煙酯的質量控制及標準制定。

本發明所述的一種甘露六煙酯的質量控制方法，其是通過HPLC方法測定甘露醇中存在的含量較大的雜質的含量來控制的。申請人通過對甘露六煙酯的研究中發現，通過檢測下述化合物中一種或多種的含量可以對甘露六煙酯的質量進行控制：

經檢索未發現現有技術中存在相同化學結構的化合物的公開，根據化學命名法及結構式特點，A、B、C為同分異構體，命名為甘露五煙酯。

在藥品甘露六煙酯的生產和檢驗過程中發現其存在含量最大的雜質為甘露五煙酯。由圖1可以看出甘露六煙酯藥中含有本發明的化合物A（甘露五煙酯，保留時間6.023min），其為甘露六煙酯中除甘露六煙酯外含量最高的化合物，而圖2可以看出，酸解后甘露五煙酯含量明顯上升。這表明甘露五煙酯為甘露六煙酯的主要雜質，將其進行制備分離，并將其作為甘露六煙酯質量優劣的的指標用于甘露六煙酯的質量檢測與控制具有很強的科學性和靈敏度。甘露一煙酯和甘露二煙酯在甘露六煙酯中也占有相當的比例，其也可以作為甘露六煙酯質量優劣的的指標用于甘露六煙酯的質量檢測與控制。其中甘露六煙酯中包括A、B、、C在內的總雜含量占甘露六煙酯的百分數小于1.5%。作為本發明所優選的一種實施方式，化合物A、B、C的質量總含量占的百分數小于1.0%。