[發明專利]一種表面修飾聚乙二醇衍生物的替加氟-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物及其制備

無效

• 申請號: 201310430752.7
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103505741A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 徐潔;李東祥;侯萬國
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/513;A61K9/14;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于材料和醫藥制劑技術領域，涉及一種表面修飾聚乙二醇衍生物的替加氟-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物（TF-LDH-MPS）及其制備方法。

背景技術

隨著科學的發展和科技的進步，人們對疾病的治療效果和治療手段的要求日益提高。如何提高療效、簡化用藥方式、降低藥物的毒副作用是科技工作者的研究重點。尤其是對毒性很大的抗癌藥物來說，研究和開發新型高效藥物靶向-控釋體系是藥劑學界的重要課題之一。

層狀雙金屬氫氧化物(Layered?Double?Hydroxides,LDH)，又稱類水滑石（Hydrotalcite-like?compounds，HTlc），是由兩種或兩種以上金屬元素組成的具有水滑石層狀晶體結構的氫氧化物。LDH具有獨特的結構特點：其一具有層狀晶體結構，層片帶結構正電荷；其二是層間存在可交換的陰離子。特殊的結構賦予其特殊的性能，研究證明，LDH的層間可作為微型貯存器，將藥物分子插入其間形成藥物-LDH納米雜化物，因藥物分子與層板間的相互作用以及空間位阻效應，可實現藥物的有效控釋。作為藥物的傳輸載體，LDH具有安全、穩定、生物可降解性和生物相容性好等特點，但研究發現藥物插層后極易發生團聚，分散穩定性差，另外其本身還缺乏偽裝隱形能力和靶向能力，限制了其臨床應用。因此，對藥物-LDH納米雜化物進行表面修飾，以改善其分散穩定性，賦予其偽裝隱形能力和靶向能力，是基于LDH的藥物輸送-控釋體系的重要研究內容之一，目前還未見報道。

聚乙二醇（PEG）為水溶性高分子聚合物，因具有良好的生物相容性而被美國食品藥物管理局（FDA）批準為可體內注射的藥用聚合物。已有報道，將PEG衍生物修飾到藥物分子或納米材料表面可增強其偽裝隱形性和分散穩定性；在J.control.release.2001,74(2):159-171中，Greenwald?R?B.將雙功能PEG衍生物通過一端偶聯藥物分子，一端偶聯靶向分子，提高了藥物的緩釋效果和靶向性；在Colloids?Surf.A,2011,384(1-3):585-591中，Li?D.X.等分別將聚乙二醇單甲醚硫酸酯鹽和聚乙二醇單甲醚硫酸酯鹽（MPS）修飾到Mg-Al?LDH表面，發現LDH的分散性和穩定性都得到了明顯改善。

替加氟(Tegafur,TF)系氟尿嘧啶衍生物,用于治療胃、腸、肝等多種癌癥,較氟尿嘧啶治療指數提高,毒性降低,但仍有骨髓抑制、胃腸道反應、白細胞和血小板減少等副作用。替加氟是時間依存性抗癌藥,即藥物殺滅癌細胞的效能與接觸細胞時間長短有關，因此，延長替加氟在血、組織內滯留時間是有利的。目前國內外研究學者皆希望通過制劑學手段,增加藥物緩釋-控釋效果，增強藥物靶向性，降低藥物毒性。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，以替加氟（TF）插層LDH（TF-LDH）納米雜化物為模型飾劑，制備出MPS修飾的TF-LDH納米雜化物，用于改善替加氟-層狀雙金屬氫氧化物分散穩定性和偽裝隱形性，提高替加氟的靶向輸送及控釋效果，以提高藥效，降低藥物毒副作用等。

本發明的內容為：以LDH為主體，以替加氟為插層客體，通過共沉淀方法將替加氟組裝到LDH層間，制備一種替加氟-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物（簡記為TF-LDH）；合成具偽裝隱形作用的聚乙二醇（PEG）衍生物聚乙二醇單甲醚硫酸酯鹽（MPS），并將其修飾到TF-LDH表面得到TF-LDH-MPS納米雜化物。此材料可用于替加氟的緩釋，偽裝隱形，靶向輸送，有效降低其毒副作用。本發明可以通過調整TF-LDH-MPS納米雜化物的合成條件，實現對TF-LDH-MPS納米雜化物結構、組成及釋放速率的控制。