[發明專利]稠環吡唑類化合物1-N-取代方法

無效

• 申請號: 201310429834.X
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103497156A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 汪建兵;張衛儀;劉錦輪;徐旭;金威;張永亮
• 申請（專利權）人: 蘇州嵐云醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56
• 代理公司: 上海思微知識產權代理事務所(普通合伙) 31237
• 代理人: 鄭瑋

技術領域

本發明涉及化合物的制備方法，具體涉及一種稠環吡唑類化合物1-N-取代方法。

背景技術

稠環吡唑類化合物因其結構的可變性和高效廣譜的生物活性，在醫藥和農藥等精細化工領域有著廣泛的應用。

比如US2011028447A1中公開了一種新型治療中樞神經系統疾病藥物，其重要中間體就是稠環吡唑類化合物，具體為1-N-取代的吲唑-3-羧酸、1-N-取代的吲哚-3-羧酸、1-N-取代的氮雜吲唑-3-羧酸，1-N-取代的氮雜吲哚-3-羧酸等系列化合物，其結構通式為式I，專利中式I化合物是以式II化合物為原料依次經酯化、取代和皂化三步反應合成，具體反應方程式如下：

之所以需要三步反應，主要是因為式II化合物中除1-N位外，2-N位及3-羧酸均可發生取代反應，可能的產物多，純度和收率都難以控制。通過羧基保護后取代可以避免3-羧酸的取代，但總產率低，成本高，能耗大，操作繁瑣，并且因為伴有異構體的產生，大約10%的取代發生在2-N上，使產物的分離純化變得相當困難，不利于大規模工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是稠環吡唑類化合物1-N-取代反應步驟多，成本高，純化困難，不適于工業化生產，為了克服以上不足，提供了一種稠環吡唑類化合物1-N-取代方法。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案是：所述稠環吡唑類化合物1-N-取代方法，通式IV化合物是在堿性試劑存在條件下，通式III化合物在有機溶劑中經取代反應得到的，反應方程式如下：

其中X是CH或N;

取代試劑M¹-L中M¹是C₂-C₁₀烷基、鹵代C₂-C₁₀烷基或M²_1-5芐基；

其中每個M²獨立地是H、C₁-C₃烷基、鹵素、氰基、C₁-C₆烷氧基或三氟甲基；

L是離去基團；

所述堿性試劑為叔丁醇鉀或叔丁醇鈉。

優選地是，所述堿性試劑與式III化合物的摩爾比為2.1～2.8:1。

優選地是，所述取代試劑M¹-L與式III化合物的摩爾比為1.1～1.5:1。

優選地是，L為鹵素、甲磺酰基或苯甲磺酰基。

優選地是，L為Br-或Cl-。

優選地是，所述有機溶劑為DMF、DMSO、乙腈、四氫呋喃、二氧六環和丙酮中的一種以上。

優選地是，所述有機溶劑為DMF。

優選地是，所述取代反應的反應溫度為5～40℃。

優選地是，M¹是C₁-C₉烷基-(CH₂)-、氟代C₁-C₉烷基-(CH₂)-或M²_1-5芐基；

其中每個M²獨立地是H、F-或三氟甲基。

優選地是，所述M¹是

定義

如下列出了本文所用各種術語的定義：

符號表示連接點。

術語“烷基”指飽和的直鏈、支鏈、單環或多個稠和環的碳鏈（碳環）取代基。上述烷基的實例如直鏈的乙基、丙基，支鏈的異丙基、異丁基，單環的環己基、環戊基，多個稠和環的金剛烷基等。

術語“烷氧基”指非環狀烷基-O-，其中非環狀烷基是指飽和的直鏈或支鏈基。上述烷氧基的實例如甲氧基、異丙氧基等。

術語“鹵”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

本發明提供的技術方案比原US2011028447A1專利的方法減少了酯化和皂化兩步反應，反應條件溫和，操作簡便，試劑易得，同時也避免了2-位上的取代的副反應發生，目標化合物產率高達80%以上，非常適合大規模工業化生產。

具體實施方式

本發明通過以下實施例進一步說明，以下實施例僅用于更具體說明本發明的優選實施方式，不用于對本發明的技術方案進行限定。上述本發明的技術方案均可實現本發明目的。即以下實施例所采用溫度和試劑，均可用上文所述相應溫度和試劑替代以實現本發明之目的。

下述制備例中：