[發明專利]鉑類配合物、由該鉑類化合物制得的蛋白質復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310428915.8
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103554187A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 王震;劉揚中;師紅東;程芹芹;張文星
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K47/48;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 北京維澳專利代理有限公司 11252
• 代理人: 吉海蓮;王立民

1.一種鉑類配合物，其結構式如下：

其中，兩個R₁配體可以相同也可以不同，該配體通過氮原子與Pt原子配位，所述R₁為氨（NH₃）或者取代胺；兩個L配體可以相同也可以不同，包括鹵素、羧酸根或者取代羧酸根；所述R₂為含有咪唑基團的取代基。

2.根據權利要求1所述的鉑類配合物，其特征在于，所述取代胺為一乙基胺、二乙基胺、一正丙基胺、二正丙基胺、一異丙基胺、二異丙基胺、一正丁基胺、二正丁基胺、一異丁基胺、二異丁基胺、一正戊基胺、二正戊基胺、一異戊基胺、二異戊基胺或環己二胺。

3.根據權利要求1所述的鉑類配合物，其特征在于，所述鹵素為Cl、Br或I；所述羧酸根為乙酸根、丙酸根、正丁酸根、丁二酸根、苯甲酸根、苯乙酸根或對甲基苯甲酸根；所述取代羧酸根為一氯乙酸根、二氯乙酸根或三氯乙酸根。

4.根據權利要求1所述的鉑類配合物，其特征在于，所述含咪唑基團的取代基包括C(O)NHCH(COOH)CH₂-Im或(CH₂)_n-Im，其中n=1-6，Im為咪唑基團。

5.一種蛋白復合物，其特征在于，其用天青蛋白突變體作為藥物載體，將權利要求1～4任意一項所述含有咪唑環的鉑類配合物與該天青蛋白突變體配位結合得到；其中，所述天青蛋白突變體具有如SEQ?ID?NO:1所示的氨基酸序列，或其具有等同生物學活性的片段或其保守性變體或衍生物。

6.一種天青蛋白突變體，其具有如SEQ?ID?NO:1所示的氨基酸序列，或其具有等同生物學活性的片段或其保守性變體或衍生物。

7.一種制備所述蛋白復合物的方法，其特征在于，這種方法采用天青蛋白突變體作為藥物載體，將含有咪唑環的鉑類配合物的配體與該天青蛋白突變體配位結合得到。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，其具體包括如下步驟：

第一步：將天青蛋白的cDNA連接到原核表達載體上，得到一個天青蛋白的表達質粒；

第二步：運用定點突變技術將第一步中得到的表達質粒中的編碼天青蛋白銅結合位點上的組氨酸的密碼子突變為甘氨酸或丙氨酸的密碼子，得到用于表達天青蛋白突變體的表達質粒；

第三步：將上述表達質粒轉化入原核表達體系中，表達得到天青蛋白突變體，并進行純化分離；

第四步：制備所述含有咪唑基團的四價鉑配合物；

第五步：將銅離子存在的條件下，向天青蛋白突變體中加入含有咪唑基團的四價鉑配合物，混勻后即可得到蛋白復合物。

9.一種藥物組合物，其特征在于，其含有治療有效劑量的所述蛋白復合物，還含有其他藥學上可接受的輔料。

10.一種腫瘤治療劑，其特征在于，其含有治療有效劑量的所述蛋白復合物，還含有其他藥學上可接受的輔料；還任選的包含一種或多種有效劑量的其它已知抗腫瘤藥物。