[發明專利]利希普坦的溶劑合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310428811.7
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103694240A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 劉登科;白玫;劉穎;穆帥;張大帥
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5517;A61P9/04;A61P7/10
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技術領域

本發明屬于抗心力衰竭藥物領域，更具體地說，是涉及利希普坦（lixivaptan）或式（Ⅰ）的N-[3-氯-4-(10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮雜卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的溶劑合物及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造治療低鈉血癥藥物中的用途。?

背景技術

精氨酸加壓素(AVP)又稱后葉加壓素、抗利尿激素，是由下丘腦產生和垂體釋放的一種9肽環狀激素，通過與不同的AVP受體亞型結合產生抗利尿、收縮血管、加強記憶、參與體溫和免疫調節、參與社會行為調節等不同的生理作用。AVP受體屬于G-蛋白偶聯受體，根據傳導機制的不同分為3種亞型：Vla、Vlb和V2受體。V1a受體主要分布于血管平滑肌細胞、血小板、腎上腺皮質和子宮肌層等部位，主要介導血管收縮、血小板聚集及子宮收縮。V1b受體主要分布于垂體前葉，介導ACTH釋放；V2受體位于腎臟集合管細胞，主要參與調節集合管對水的通透性。AVP參與了雷諾氏綜合征、痛經、早產、促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂、抑郁癥、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊亂綜合癥等疾病的過程，因此，AVP受體拮抗劑一直是世界范圍內研究的熱點。?

人們開發AVP受體拮抗劑的興趣開始于20世紀60年代初肽類AVP受體拮抗劑的開發。然而，這些肽類化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，雖然在動物實驗中有拮抗作用，但對人體的AVP受體拮抗活性較弱，很難作為理想藥物?進一步開發。從1991年第一個非肽類AVP受體拮抗劑OPC-21268在日本發現以來，一系列非肽類AVP受體拮抗劑相繼問世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陸續在國外獲批上市。這些非肽類化合物比先前的肽類化合物具有更好的生物利用度和較長的生物半衰期。因此，尋找高效的非肽類AVP受體拮抗劑一直是藥學工作者的工作重點。?

利希普坦（Lixivaptan，1）是由美國惠氏（wyeth）公司研發的一種非肽類口服選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，化學名為N-[3-氯-4-(10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮雜卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。臨床研究表明，與傳統利尿劑相比，利希普坦在用于治療充血性心力衰竭（CHF）、肝硬化并發低鈉血癥和抗利尿激素分泌失調綜合征（SIADH）病人時，其在提高自由水清除率的同時并不影響腎鈉的排出，也不會激活神經內分泌系統，并具有較高的安全性和耐受性。利希普坦對V2受體的選擇性高于2009年5月美國FDA批準的托伐普坦，已在美國完成治療低鈉血癥的Ⅲ期臨床研究，處于預注冊階段。?

文獻(Journal?of?medicinal?chemistry,1998,41(14):2442-2444.)報道利希普坦有兩條合成路線，路線一是以10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮雜卓（2）為原料，依次與2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基對接，制得1；路線二是先將2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（5）和5-氟-2-甲基苯甲酰氯（7）對接，經水解，酰氯化等反應制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯（10），再與2反應制得1。由于原料2價格昂貴，路線一以2為起始原料，經多步反應，其利用率較低，生產成本較高。因此本研究參考路線二，以2-氯-4-硝基苯甲酸（3）為起始原料，經酯化，氫化還原，酰基化，水解，酰氯化等反應制得10；10再與2經N-酰基化反應制得1。1的合成路線如下。?

化學結構：?

分子式：C₂₇H₂₁ClFN₃O₂

分子量：473.93?

該產品的制備方法國外已有報道，如文獻Journal?of?medicinal?chemistry,1998,41(14):2442-2444.和US,5516774[P]，1996-5-14。目前，利希普坦（lixivaptan）在國外處于Ⅲ期臨床研究階段，有良好的發展前景，鑒于該化合物的藥學價值，?獲得純度高、具有很確定晶型且重現性好的化合物是重要的。?

本發明人重復了文獻US,5516774的方法，得到的利希普坦純度為97.5%，mp191-195℃，經多個批次的研究，熔點一致，其粉末X-射線衍射圖見附圖1。?

發明內容

本發明的一個目的是提供利希普坦溶劑合物。?