[發(fā)明專利]一種鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素的合成工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310428768.4
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103467336A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓會(huì)娟;李偉;楊林;張水苗;李鵬;任寶齊
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/12;C07C309/30;C07C303/32
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司 41107
• 代理人: 路寬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素的合成工藝。

背景技術(shù)

鹽酸多西環(huán)素是一種很好的抗菌藥，它是由土霉素加工制成的一種長效廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體、阿米巴原蟲等。特別是慢性氣管炎病人的呼吸道常見細(xì)菌對強(qiáng)力霉素都比較敏感。并且該藥具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用。此外該藥還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染。鹽酸多西環(huán)素的市場需求量極大，主要集中在中國生產(chǎn)。但由于原有的生產(chǎn)工藝主要存在著環(huán)境污染嚴(yán)重、生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)，這也正是世界上其他國家不再生產(chǎn)該品種的主要原因。目前，鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)工藝均是以土霉素為原料，經(jīng)氯代、脫水，氫化、轉(zhuǎn)化精制而得。目前，生產(chǎn)強(qiáng)力霉素的廠家，所用的工藝都是用無水氫氟酸作為脫水劑，無水氫氟酸雖然不被認(rèn)為是三大強(qiáng)酸之一，但是在對人體傷害這一方面，可算是酸中第一。它對人體組織的腐蝕和脫水能力主要是游離的氟離子可以通過人體的皮膚屏障，慢慢地滲透進(jìn)人的體能組織最后滲透到人體的骨骼內(nèi)與骨骼中的鈣離子結(jié)合，同時(shí)產(chǎn)生劇烈的疼痛感和灼燒感。一旦氟離子經(jīng)過機(jī)體組織就會(huì)慢慢液化組織內(nèi)的所有器官以致器官壞死。人體一次吸入大量的氫氟酸氣體就會(huì)引起多種呼吸道疾病，嚴(yán)重者可能中毒死亡。無水氫氟酸對玻璃的腐蝕尤為明顯，這一點(diǎn)在工業(yè)生產(chǎn)上對反應(yīng)狀態(tài)的觀察工具和測量工具都有很高的要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供了一種鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素的合成工藝，該合成工藝選擇混酸進(jìn)行脫水反應(yīng)，改進(jìn)了鹽酸多西環(huán)素脫水生產(chǎn)工藝，提高了生產(chǎn)操作的安全性，減少了對操作人員身體的危害，改進(jìn)后的合成工藝更利于工業(yè)化。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素的合成工藝，其特征在于：該合成工藝中選擇甲酸與質(zhì)量濃度為98%的濃硫酸的混酸作為脫水劑。

本發(fā)明所述的鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素的合成工藝，其特征在于包括以下步驟：（1）在配有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的反應(yīng)容器中加入甲酸，控溫10～15℃，向甲酸中滴加質(zhì)量濃度為98%的濃硫酸，然后再滴加二氯亞砜，攪拌降溫至-25℃，攪拌1h升溫至-10℃；（2）將氯代土霉素加入到步驟（1）制得的混合溶液中，攪拌，控制反應(yīng)溫度-10℃以下反應(yīng)4～10h，即制得鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素。

本發(fā)明所述的鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素的合成工藝步驟（1）中甲酸、質(zhì)量濃度為98%的濃硫酸和二氯亞砜的體積比為1.51:1:1.43。

一種鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的合成工藝，其特征在于包括以下步驟：（1）在配有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的反應(yīng)容器中加入甲酸，控溫10～15℃，向甲酸中滴加質(zhì)量濃度為98%的濃硫酸，然后再滴加二氯亞砜，攪拌降溫至-25℃，攪拌1h升溫至-10℃；（2）將氯代土霉素投入到步驟（1）制得的混合溶液中，攪拌，控制反應(yīng)溫度-10℃以下反應(yīng)4～10h，然后用異丙醇稀釋，控制溫度30℃以下，用乙醇-氨調(diào)節(jié)溶液的pH=1.8～2.2，加入異丙醇、丙酮和對甲苯磺酸的混合液，然后加入晶種，攪拌8～15h，抽濾，用冷丙酮洗滌，低壓鼓風(fēng)干燥，得到鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽。

本發(fā)明所述的鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的合成工藝中，用異丙醇稀釋后，控制反應(yīng)溫度為15～25℃。

本發(fā)明所述的鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的合成工藝中，加入晶種攪拌析晶時(shí)間為12h。

本發(fā)明所述的鹽酸多西環(huán)素中間體11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的合成工藝中的主要反應(yīng)方程式為：

，

1）CH₃COOH和濃H₂SO₄，2)?SOCl₂，3）(CH₃)₂CHCH₂OH和CH₃COCH₃，4)?。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：現(xiàn)在生產(chǎn)鹽酸多西環(huán)素是用無水氫氟酸作為脫水劑進(jìn)行脫水，這也是土霉素脫水的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，然而工業(yè)上用無水氫氟酸脫水會(huì)帶來諸多不利。通過改進(jìn)后的脫水反應(yīng)不但提高了收率而且減少了無水氫氟酸所帶來的諸多不利因素。