[發明專利]5-環己基阿糖尿苷、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310428434.7
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103467550A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 夏然;郭海明;渠桂榮;牛紅英;張倩;李建平;姜源
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07H19/09
• 分類號: C07H19/09;C07H1/00;A61K31/7072;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于化學與醫藥學領域，具體而言，涉及5-環己基阿糖尿苷、其制備方法及其應用。

技術背景

很多5-取代的嘧啶類核苷化合物具有良好的藥理活性，例如5-氟尿苷(5-FU)與替加氟(tegafur)是很好的抗腫瘤藥物，化合物碘苷(IDU)、化合物(BVDU)具有良好的抗病毒活性。阿糖嘧啶類核苷也具有廣泛的用途，如抗白血病的藥物阿糖胞苷鹽酸鹽，抗HSV-1和HSV-2的氟阿糖碘胞苷(FIAC)等。所以，嘧啶5位修飾的阿糖核苷具有雙重的藥效基團(如式1所示)。

式1

白血病是一類造血干細胞異常的克隆性惡性疾病。其克隆中的白血病細胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在細胞發育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生積聚并浸潤其他器官和組織，同時使正常造血受抑制，臨床表現為貧血、出血、感染及各器官浸潤癥狀。目前的藥物使用的歷史較長，耐藥性大，治療效果不佳。國內外大量的科學家致力于抗白血病藥物分子的合成和活性篩選。抗人早幼粒白血病細胞(HL-60)是進行抗白血病藥物篩選的典型細胞株，對HL-60的活性意味著更好的抗白血病活性。然而，現有的嘧啶5位修飾的阿糖核苷的抗白血病活性有限，難以用于臨床應用。另一方面，現有技術中雖然存在較多的合成嘧啶5位修飾的阿糖核苷的方法，但現有的方法直接應用于5-環己基阿糖尿苷的合成存在收率低的缺陷，因此如何提供一種高效的合成5-環己基阿糖尿苷的方法也同樣是本領域技術人員亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的一方面是得到一種具有治療白血病的5-環己基阿糖尿苷化合物。另一方面，本發明的目的是如何提高5-環己基阿糖尿苷的收率。為了實現本發明的目的，本發明擬采用如下技術方案：

本發明一方面涉及一種能夠治療白血病的嘧啶5位修飾的阿糖核苷。

在本發明的另一方面，涉及如下式II的化合物：

式II。

在本發明的另一方面，本發明還涉及上述化合物在預防或治療癌癥或腫瘤的應用或者在制備預防或治療癌癥或腫瘤藥物中的應用，優選地，所述的癌癥或腫瘤為白血病。

本發明另一方面還涉及上述藥物在抑制HL-60細胞生長中的應用。

本發明另一方面還涉及上述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

第一步

第二步：

第三步：

本發明合成反應式如下：

本發明的公開的合成方法避免了目前合成方法中的重金屬催化劑，避免了產物的重金屬殘留，簡化了合成操作，適合于藥物的研究及進一步的大規模制備。

具體實施方式

實施例1：

在50mL圓底燒瓶中，加入阿糖尿苷(II，0.244g，1mmol)，三乙胺(6.3mL，4.5mol)，4-二胺甲基吡啶(0.02g，0.16mmol)和20mL乙腈，冰水浴，保持溫度在5℃以下，10分鐘內滴加醋酸酐(3.4mL，3.6mmol)，撤去冰水浴，升溫至60℃，繼續反應1小時，降至室溫，薄層板跟蹤反應進程，顯示原料反應完全。緩慢滴加1mL甲醇，在旋轉薄膜蒸發器上除去溶劑，加入5mL乙醇，室溫攪拌1小時，有白色針狀晶體析出，過濾，濾餅用5mL乙醇洗滌。濾餅烘干得0.35g，收率95％(收率以II為基礎)，即為羥基被乙酰基保護的化合物。

無色油狀物.¹H?NMR(CDCl₃，400MHz)δ10.38(s，1H)，7.64(d，J＝6.4Hz，1H)，6.29(d，J＝6.4Hz，1H)，6.17(d，J＝5.2Hz，1H)，5.92(t，J＝5.2Hz，1H)，5.66(t，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.33(m，3H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)；¹³C?NMR(CDCl₃，100MHz)δ170.3，169.6，169.4，163.3，158.5，138.2，110.7，86.3，80.3，73.2，70.7，63.1，20.7，20.5，20.4；HRMS?calcd?for?C₁₅H₁₉N₂O₉[M+H⁺]371.1085，found371.1088.

實施例2：