[發(fā)明專利]穩(wěn)定的依達(dá)拉奉三水化合物及其藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310426306.9
• 申請日: 2013-09-17
• 公開（公告）號(hào): CN103483262A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張昊
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/26
• 分類號(hào): C07D231/26;A61K31/4152;A61K9/08;A61P39/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說涉及一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉三水化合物及其藥物組合物。?

背景技術(shù)

依達(dá)拉奉?

化學(xué)名稱：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）；?

分子式：C₁₀H₁₀N₂₀；?

分子量：174.20；?

結(jié)構(gòu)式：

由于依達(dá)拉奉主環(huán)是五元環(huán)的酮，羰基與N相鄰，2號(hào)位的N連著不飽和鍵，很容易氧化，因此這個(gè)分子結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定，遇到氧就會(huì)氧化成沒有活性的物質(zhì)，且易產(chǎn)生高分子雜質(zhì)，對人體造成傷害。此外，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中沒有羥基、羧基等親水集團(tuán)，而甲基與苯基難溶于水，長時(shí)間的溶解過程會(huì)加劇其氧化造成不穩(wěn)定性。目前國內(nèi)外對依達(dá)拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑的，但通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僅用亞硫酸氫鈉較難解決本品的易氧化、不穩(wěn)定的難題，制備的樣品有效期僅為1.5年。?

目前上市的制劑為水針劑，規(guī)格為20ml：30mg，用生理鹽水稀釋后靜脈滴注用藥。由于依達(dá)拉奉難溶于水，稀的水溶液不穩(wěn)定。目前的注射劑需添加較多的L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑和助溶劑。由于水溶液的穩(wěn)定性差，再制備過程的加熱溶解和高溫滅菌較難控制，容易分解，制成品的穩(wěn)定性對儲(chǔ)存條件比較敏感，有效期較短。?

中國專利CN201010568820.2涉及一種高純度的依達(dá)拉奉化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的依達(dá)拉奉化合物，通過活性炭吸附，再通過離子交換膜電滲析和色譜柱進(jìn)行處理，大大提高了依達(dá)拉奉的純度和含量，提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，保障了臨床用藥的安全，本方法工藝簡單，成本低，?收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。?

中國專利CN201010128317.5涉及一種新路線的依達(dá)拉奉，該方法以鹽酸苯肼為起始原料，和氫氧化鈉反應(yīng)生成苯肼；然后苯肼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反應(yīng)，制得依達(dá)拉奉粗品；再將依達(dá)拉奉粗品溶于異丙醇-水溶液，加入活性炭吸附，過濾，制得白色結(jié)晶狀粉末精制品。本發(fā)明方法成本低，產(chǎn)品收率高、純度高。?

中國專利CN200910264437.5公開了一種依達(dá)拉奉代謝產(chǎn)物的合成方法，通過該方法一方面可以縮短合成路線，另一方面也可以大大提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度。?

中國專利CN200910234253.4涉及依達(dá)拉奉的一種晶型及其制備方法；其特征在于其粉末X-射線衍射圖。該晶型能明顯的提高依達(dá)拉奉的水溶性，更有利于注射劑的制備，有關(guān)物質(zhì)得到進(jìn)一步的降低，制劑的安全性得到了提高。?

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉化合物及其藥物組合物，解決制劑過程中溶解速率慢的問題。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉三水化合物，它能夠克服已有技術(shù)的不足，有效解決了依達(dá)拉奉在水中較難溶解等問題。?

本發(fā)明的第二目的在于提供一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉三水化合物的制備方法。?

本發(fā)明的第三目的在于提供一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉三水化合物的藥物組合物。?

本發(fā)明的第三目的在于提供一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉三水化合物的藥物組合物的制備方法。?

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)難題，提供一種簡單的、易于生產(chǎn)且有效制備依達(dá)拉奉三水合物結(jié)晶的方法，所得產(chǎn)品有超高的純度和超低的殘留溶劑。?

為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：?

一種制備純凈的依達(dá)拉奉三水合物的結(jié)晶方法，包括如下步驟：?

1)將依達(dá)拉奉粗品加乙醇純水溶液，在30-50℃下攪拌溶解；?

2)室溫下將上述溶液用鹽酸調(diào)pH值為3-5，然后加入醚類和酮類體積比為?

1:1-4的混合液，在溫度10-30℃攪拌析晶；?

3)過濾收集析出的依達(dá)拉奉晶體，用步驟2)中醚酮混合液洗滌，真空干燥得純凈的依達(dá)拉奉晶體。?

其中，?

步驟1）中，依達(dá)拉奉粗品：乙醇純水溶液=1g：10-20ml，乙醇和純水的體積比為1:3-5，攪拌溫度優(yōu)選40-50℃。?