[發(fā)明專利]一種4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310425233.1
• 申請日: 2013-09-17
• 公開（公告）號: CN103483268A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設計）人: 徐德鋒
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于制藥化學領域，特別涉及一種4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法。

背景技術

莫索尼定（moxonidine1）是德國Beiersdorf公司開發(fā)第二代中樞性降壓藥,是一種對咪唑啉I1受體具有高度親和力的選擇性激動劑（1、S.A.Palkhiwala,A.Yu,W.H.Frishman,Imidazoline?receptor?agonist?drugs?for?treatment?of?systemic?hypertension?and?congestive?heart?failure.Heart?Dis.2000,2(1):83-92.，2、S.Deftereos,G.Giannopoulos,C.Kossyvakis,et.al.,Effectiveness?of?Moxonidine?to?Reduce?Atrial?Fibrillation?Burden?in?Hypertensive?Patients,American?Journal?of?Cardiology,2013,112(5):684-687.）。

4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶是制備莫索尼定的關鍵中間體。目前有一些報道4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，一些制備方法中使用高毒的三氟乙酸或高腐蝕性的硫酸進行硝化反應（1、J.Baddiley,A.Topham,5-Nitro-4,6-diamino-2-methylpyrimidine?and?a?modified?procedure?for?the?preparation?of?chloropyrimidines,Journal?of?the?Chemical?Society,1944,678-9.2、M.H.Norman,N.Chen,Z.D.Chen,et.al.,Structure-Activity?Relationships?of?a?Series?of?Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine?Derivatives?and?Related?Compounds?as?Neuropeptide?Y5Receptor?Antagonists,Journal?of?Medicinal?Chemistry,2000,43(22):4288-4312.）等，有此在氯化反應中使用劇毒大量N，N-二甲基苯胺作傅酸劑，將產(chǎn)生大量的含N，N-二甲基苯胺廢水，在大量制備過程中采用清潔工業(yè)生產(chǎn)技術非常重要。

莫索尼定（moxonidine1）和4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶結構式如下：

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明所要解決的技術問題是：現(xiàn)有技術中，生產(chǎn)4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的過程中，有劇毒物質產(chǎn)生，對生態(tài)環(huán)境形成了污染。

為解決這一技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是：

本發(fā)明提供了一種以鹽酸乙脒和丙二酸二乙酯等為原料制備4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

首先，準備好4，6-二羥基-2-甲基啶胺，4，6-二羥基-2-甲基啶胺可以按以下步驟制備：

以鹽酸乙脒、丙二酸二乙酯為原料，加入溶劑，在攪拌下滴加烷氧基鈉溶液，反應液加熱回流反應3-4小時，反應完全結束后，冷卻過濾，用甲醇洗滌，然后將濾餅加入水中溶解，用調(diào)節(jié)pH=1-2，有白色沉淀析出，靜置，過濾，干燥后得灰白色固體4，6-二羥基-2-甲基啶胺，

其中，溶劑選自甲醇或乙醇，對應的烷氧基鈉溶液選自甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH時，可以用濃鹽酸或硫酸來調(diào)節(jié)，

接下來制備4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶：

（1）向4，6-二羥基-2-甲基啶胺中加入三氯乙酸、乙酸混合酸，冷卻至5℃以下，滴加發(fā)煙硝酸，反應溫度控制在15-20℃，反應5-8小時，反應結束后，反應液倒入冰水，靜置，過濾，干燥，得白色固體4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶；

其中，三氯乙酸、乙酸的物質的量比為1:24—1:30，可見，三氯乙酸的用量極少，

（2）向步驟（1）制得的4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶中加入三氯氧磷，在攪拌下滴加傅酸劑，溫度控制在25-75℃，滴加完畢后，加熱回流反應4-6小時，在真空下蒸餾除去過量的磷酰氯，將殘余物倒入冰水中，萃取，洗滌，干燥，除溶劑，重結晶，得4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶，

其中，傅酸劑選自三乙胺、三異丙基胺，