[發明專利]京尼平交聯殼聚糖載藥微球的制備方法

無效

• 申請號: 201310423523.2
• 申請日: 2013-09-17
• 公開（公告）號: CN103494775A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 熊華;王素芳;彭海龍;寧方建;陳莎;羅美;趙強;朱雪梅;黎文建
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K31/7032
• 代理公司: 南昌市平凡知識產權代理事務所 36122
• 代理人: 夏材祥

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技術領域

本發明屬于食品、生物、醫藥工程領域，具體的說是涉及一種粒徑可控、表面狀態可控、溶脹性可控、可生物降解并可作為藥用緩控釋載體的殼聚糖載藥微球，及其制備方法。

背景技術

殼聚糖（chitosan）是生物界存在的唯一一種堿性氨基多糖，化學名稱是（1,4）-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，是自然界儲存量豐富的甲殼素脫乙酰基產物，因其具有許多獨特的性質，如良好的生物相容性、生物降解性、生物粘附性、無毒性及抗菌性等，受到食品、醫藥及生物工程材料等領域的廣泛重視。與此同時，最近其已被證明在微球或者納米球的結構中為活性劑的控制運載系統。以殼聚糖為原料制備的殼聚糖微球，具有親水性和較大的表面積體積比，作為藥物載體可起到控制藥物釋放和維持其穩定性的作用；一定粒徑的殼聚糖微球具有靶向作用，可將藥物濃集于病灶，提高治療效果并減少藥物的毒副作用；此外，它還可以增加藥物的包封率和載藥量。關于殼聚糖微球載藥性能的研究，已經有不同的探索和成果，但具有市場潛力的大多成果尚處于研究階段。因此殼聚糖微球的制備研究已經成為目前的一個研究熱點。

制備殼聚糖微球的方法，目前，殼聚糖微球的制備方法主要有乳化化學交聯法、溶劑揮發法、凝聚法和噴霧干燥法等。乳化化學交聯法可以得到圓形的且具有一定機械強度的殼聚糖微球，但是傳統的乳化化學交聯法必須引入戊二醛、甲醛等有一定毒性的化學交聯劑。溶劑揮發法在制備殼聚糖微球的過程中要加入對人體有害的有機溶劑，有機溶劑殘留使該法制備的殼聚糖微球存在較大的安全問題。凝聚法是通過使殼聚糖與三聚磷酸鈉、海藻酸鈉等與殼聚糖帶有相反電荷的物質相作用來形成微球，但得到的產品的機械強度不高，球形不好，必須另外加入交聯劑。噴霧干燥法是將藥物、殼聚糖分別溶于冰乙酸/水/丙酮混合溶劑中得到不同濃度的殼聚糖溶液，在惰性的熱氣流中噴霧，溶劑迅速蒸發，形成殼聚糖微球，該法制備的微球機械強度也不高，給應用帶來很多問題。因此，尋找到一種反應過程溫和、不使用有毒性物質及制備出的殼聚糖微球機械強度高的微球制備方法是很有意義的。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術制備殼聚糖微球時引入了有毒交聯劑或有機溶劑、制備出的殼聚糖微球機械強度不高的缺陷，提供一種安全可靠、粒徑可控、表面狀態可控、可生物降解的殼聚糖載藥微球的制備方法，使微球機械強度顯著提高；與此同時，進一步開發利用殼聚糖的應用價值、拓寬殼聚糖微球的應用潛力，通過對殼聚糖藥物微球制備技術和理論的不斷改進，制備出更多療效更好的藥物。

為了達到上述目的本發明包括下列步驟：

（1）含油相分散系的制備：在液體石蠟中加入表面活性劑，其比值為50:1，所述表面活性劑為Tween-80或Tween-20?和Span-80，且Tween-80或Tween-20?與Span-80的質量比為1:1，在30℃條件下，攪拌30?min，轉速為660-720rpm，制成含油分散系；

（2）水相的制備：將殼聚糖加入到濃度為2%的乙酸溶液中，殼聚糖與乙酸溶液的比值為6:1，再加入紅景天苷，且殼聚糖與紅景天苷的質量比為12:1，超聲溶解后作為水相；

（3）交聯劑的制備：將京尼平加入到無水乙醇中，京尼平與無水乙醇的比值為70:1，制備成交聯劑；

（4）將步驟（2）制備的水相勻速加入到步驟（1）制備的含油相分散系中，且含油分散系與水相的體積比為5:1，在30℃條件下，攪拌30-50min，轉速為660-720rpm；

（5）將步驟（3）制得的交聯劑緩慢加入到步驟（4）所得溶液中，交聯劑與殼聚糖乙酸溶液的體積比為3:5，在30℃條件下，攪拌3-4h，轉速為660-720rpm，然后靜置2h，棄去上清液得到下層沉淀物；

（6）將步驟（5）所得沉淀物離心，分別用石油醚、丙酮、無水乙醇各洗滌三次；

（7）在常溫下，真空干燥12h，即得本發明所述殼聚糖載藥微球。

與現有技術相比，本發明提供的殼聚糖微球制備方法的有點在于：

（1）制備過程溫和，工藝簡單易行，得到的殼聚糖微球形狀均一、表面積大、具有良好的吸附性；

（2）采用天然化合物京尼平作為生物交聯劑，京尼平毒性低、交聯能力強、生物相容性好，解決了目前乳化化學交聯法、溶劑揮發法等制備殼聚糖微球的過程中使用毒性化學交聯劑的問題；