[發明專利]復方煙酸緩釋膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201310418155.2
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN103432103A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 尹莉芳;吳思霖;王宇成;朱春莉;王廣基;張婷婷
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K31/455;A61P3/06;A61K31/366
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種復方煙酸緩釋膠囊及其制備方法。

背景技術：所謂心腦血管疾病是心、腦血管的疾病的統稱，隨著生活水平的提高和生活節奏的改變，被稱為“富貴病”的“三高癥”(即高血壓、高血糖和高血脂)。心血管疾病的發病率和死亡率均為首位，每年在全球奪走1200萬人的生命，接近世界人口總死亡數的1／4。隨著我國人口老齡化及其生活水平的提高，特別是飲食方面習慣的改變，心血管的發病率急劇提高。心腦血管疾病主要是因為動脈粥樣硬化，而80％以上的動脈粥樣硬化是由高血脂造成。大量研究資料證明，治療高血脂癥對防治動脈粥樣硬化(AS)，冠心病、高血壓和糖尿病有著積極的作用。

目前，臨床上使用較廣的調節血脂藥物有四類，即：煙酸類、膽酸鱉合劑、貝特類及他汀類藥物。其中他汀類藥治療作用最好，能有效降低血清中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，貝特類降甘油三酯(TG)的作用顯著，而煙酸在升高高密度脂蛋白(HDL)方面表現良好，膽固醇吸收抑制劑依替米貝和膽酸螯合劑考來維侖主要是用于降低LDL-C，但這些藥物也有著一定的不良反應。

煙酸可降低輔酶A的利用，通過抑制極低密度蛋白的合成來影響膽固醇的合成，大劑量尚可降低血清膽固醇及甘油三酯的濃度，且可促使周圍血管的擴張。但由于煙酸半衰期極短，僅25-45分鐘，且大劑量使用時會出現皮膚潮紅、胃腸反應和肝功能的損害，這嚴重限制了煙酸在臨床上的應用。

辛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠抑制內源性膽固醇的合成，顯著降低血漿膽固醇濃度。由于辛伐他汀吸收良好、療效顯著、不良反應少而輕微、半衰期較長，其目前已成為國際上公認的高效降血脂藥物。

國外聯合使用煙酸和辛伐他汀的III期臨床研究顯示，兩藥作用相加。聯合用藥的降脂效果優于兩種組成藥物的任何一種，而副作用并未增加。美國FDA于2008年2月15日批準了ABBOTT公司新的復方制劑“辛伐他汀煙酸緩釋片”，商品名“SIMCOR”。

在本發明中，將煙酸作為緩釋部分，辛伐他汀作為速釋部分，二者合用，既能有效地降低LDL和TG水平，又可以增加HDL水平，從而最大限度發揮藥效，降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內的波動，減少病人服藥次數。并且，復方煙酸緩釋膠囊的多單元釋藥行為在釋藥的重現性、穩定性方面優于單元制劑。

Beagle犬體內藥動學試驗結果證明本發明的復方煙酸緩釋膠囊與市售片相比，C_max以及AUC均無統計學差異，說明自制的復方煙酸緩釋膠囊與市售的復方煙酸緩釋片具有同樣的緩釋效果。

發明內容：

本發明的目的是提供一種復方煙酸緩釋膠囊及其制備方法。

本發明所述的復方煙酸緩釋膠囊由煙酸緩釋部分與辛伐他汀速釋部分組成。

本發明所述的復方煙酸緩釋膠囊的制備方法如下：

a.空白丸芯的制備：以微晶纖維素為起模材料，以水溶液為粘合劑，在離心造粒包衣機中起模，滾丸，干燥，篩分，制得40～60目及20～25目粒徑的空白丸芯；

b.煙酸緩釋微丸的制備：

(1)以40～60目空白丸芯為載體；

(2)以5％濃度的羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素水溶液為粘合劑；優選5％的羥丙基甲基纖維素水溶液；

(3)以3：1～8：1比例的煙酸和稀釋劑的混合物為供粉，其中稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖中的一種或幾種；優選8：1比例的煙酸和微晶纖維素的混合物作為供粉；

(4)采用離心造粒包衣機以粉末沉積法進行煙酸微丸上藥；

(5)以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2％～3％；

(6)以乙基纖維素為緩釋包衣材料對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，另外可根據需要添加適宜的增塑劑和致孔劑，包衣增重5％～8％；

c.辛伐他汀速釋微丸的制備：

(1)以20～25目空白丸芯為載體；

(2)以3％～5％濃度的羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素水溶液為粘合劑；優選5％的羥丙基甲基纖維素水溶液；

(3)以3：1～5：1比例的辛伐他汀和稀釋劑的混合物為供粉，其中稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖中的一種或幾種；優選5：1比例的辛伐他汀和微晶纖維素的混合物作為供粉；

(4)采用離心造粒包衣機以粉末沉積法進行辛伐他汀微丸上藥；