[發明專利]嗎啡喃季銨鹽衍生物用于阻斷外源性阿片類物質的用途

無效

• 申請號: 201310409642.2
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103479639A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61P25/36;A61P39/02;A61P11/16
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技術領域

本發明為嗎啡喃季銨鹽衍生物用于阻斷外源性阿片類物質的用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸納呋拉啡為嗎啡喃季銨鹽衍生物，其結構如下

是一種新的選擇性κ受體激動劑,保留了norbinaltorphimine的4,5-epoxymorphinan骨架結構,而將附屬基團去掉。該化合物對κ受體有高度選擇性，體外表現出強效κ受體激動活性。動物實驗表明該化合物具有抗瘙癢效應，同時還具有止痛效果。因此該化合物同時作為尿毒癥病人瘙癢治療藥物和治療中重度疼痛的止痛藥物開發。其治療血液透析患者癢癥的適應癥已經批準

在中樞神經系統內至少存在4種阿片受體亞型：μ、κ、δ、σ。嗎啡類藥物對不同型的阿片受體，親和力和內在活性均不完全相同。阿片類藥物可以使神經末梢釋放乙酰膽堿、去甲腎上腺、多巴胺及P物質等神經遞質減少，從而可以調節疼痛、情緒和應激反應。

納呋拉啡作為一種新的選擇性κ受體激動劑，從理論上看其具有一定阿片類藥物，例如嗎啡的特性，嗎啡是μ、κ、δ三種受體的激動劑，對三受體亞型的作用強度依次減弱。納呋拉啡對阿片受體的激動作用在與嗎啡相同水平的較小劑量下，整體上弱于嗎啡對受體作用，其與受體結合后產生的效應小于嗎啡最大效應。所以相對嗎啡，納呋拉啡可作為部分激動劑，產生拮抗效應。加入的部分激動劑從受體上將純激動劑取代下來，而使整個阿片效應減弱。所以納呋拉啡可作為嗎啡等強阿片類藥物的拮抗劑用于解決臨床相關問題。基于以上分析假設，本發明針對納呋拉啡的新作用給予進一步驗證。

發明內容

本發明為嗎啡喃季銨鹽衍生物用于阻斷外源性阿片類物質的用途，是以納呋拉啡及其藥用鹽作為活性成分用于完全或部分逆轉阿片類藥物所產生的藥理作用的新用途；包括作為阿片類依賴者脫毒后預防復吸的輔助藥物；用于解除阿片類藥物復合麻醉藥術后所致的呼吸抑制，并催醒病人；用于阿片類藥物過量；用于急性乙醇中毒等；

所述的活性成分納呋拉啡可以以口服或注射方式給予；活性納呋拉啡的單次用藥劑量為0.1μg-100mg；通過口服給予納呋拉啡的單次用藥劑量優選為0.5-5μg，其所呈現的藥物劑型可以是軟膠囊、口腔分散膜、含片、片劑、緩釋片、膠囊、緩釋膠囊等；通過注射給予納呋拉啡的單次用藥劑量優選為0.2-2.5μg，其所呈現的藥物劑型可以是小容量注射液、大容量注射液、注射用無菌凍干粉等；納呋拉啡的每日給藥次數、給藥周期需根據具體適應癥而定，常規治療每日1-3次。

因本品存在明顯的個體差異，應用時應根據患者具體情況由醫生確定給藥劑量及是否需多次給藥。

本品可靜脈輸注、注射或肌內注射給藥。靜脈注射起效最快，適合在急診時使用。

因為某些阿片類物質作用持續時間可能超過本品，所以，應對患者持續監護，必要時，應重復給予本品。

靜脈輸注靜脈輸注本品可用生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋。把適量本品加入500ml的以上任何一種液體中。混合液應在24小時內使用，超過24小時未使用的剩余混合液必須丟棄。根據患者反應控制滴注速度。

成人使用

阿片類藥物過量首次可靜脈注射本品0.2-2.5μg，如果未獲得呼吸功能的理想的對抗和改善作用，可隔2～3分鐘重復注射給藥。如果給10μg后還未見反應，就應考慮此診斷問題。如果不能靜脈給藥，可肌內給藥。

術后阿片類藥物抑制效應部分糾正在手術使用阿片類藥物后阿片的抑制效應，通常較小劑量本品即有效。本品給藥劑量應根據患者反應來確定。首次糾正呼吸抑制時，應每隔2～3分鐘，靜脈注射0.2μg～0.5μg，直至產生理想的效果，即有通暢的呼吸和清醒度，無明顯疼痛和不適。大于必需劑量的本品可明顯逆轉痛覺缺失和升高血壓。同樣，逆轉太快可引起惡心、嘔吐、出汗或循環負擔增加。1～2小時時間間隔內需要重復給予本品的量取決于最后一次使用的阿片類藥物的劑量、給藥類型（短作用型還是長作用型）與間隔時間。

重度乙醇中毒0.8～2μg，一小時后重復給藥0.4～1μg。

對阿片類藥物耐受或產生軀體依賴的患者：本品對阿片類藥物耐受或軀體依賴的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續用藥時應密切觀察這些患者是否出現戒斷癥狀。至少應在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達到最大療效。替代先快后慢遞減原則,逐日遞減劑量應由醫囑掌握.