[發明專利]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201310408839.4
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103554218A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 李倩;劉念;牟祥;陳天豪;楊永生;向永;劉淑珍
• 申請（專利權）人: 重慶康施恩化工有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及制備方法。?

背景技術

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式：C₈H₁₅N₃O₄）是一種理想的靜脈補充谷氨酰胺的物質，在體內能迅速轉化為谷氨酰胺而被利用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在體內分解為谷氨酰胺和丙氨酸的特性使經由腸外營養輸液補充谷氨酰胺成為可能，雙肽分解釋放出的氨基酸作為營養物質各自儲存在身體的相應部位并隨機體的需要進行代謝。?

現有技術中，一些文獻公開了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺本身的合成。在結晶方面ZL200510009619.X中公開了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑及其制備方法，結晶體系為水/乙醇，最后得到白色結晶粉末（Ⅰ晶型）；ZL201210371136.4中公開了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其中選用了水/甲醇為結晶體系，最后精制得到白色結晶（Ⅱ晶型）；而ZL201210579815.0特別對N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅲ晶型做了詳細描述，其選用的溶劑為二噁烷與二甲基甲酰胺,其溶劑均不適用于原料藥的生產。但是各個專利中均未對各種晶型的物化性質做詳細的研究，尤其是產品干燥過程中各種晶型對產品的澄清度、有機殘留溶劑、干燥失重有何影響沒有研究。因為國內各個廠家產品質量如澄清度、有機殘留溶劑、干燥失重超標常有發生，產品均一性、可控性差，從而制約著N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺整個行業的產量，產品價格居高不下。?

本發明人在生產實踐中，經過悉心研究，發現了不同于現有技術的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新晶型，它具有良好的物化性能。?

發明內容

??

本發明人發現了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新的兩種晶型Ⅳ晶型和Ⅴ晶型，特別是Ⅴ晶型與其它晶型相比，具有更優秀的物化性質，主要表現在產品的澄清度、殘留溶劑、干燥失重更易控制；本發明所制得的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅴ晶型更利于工業化生產，能更好的保證產品質量均一性、可控性，臨床用藥更為安全。

本發明提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅳ晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在10.678,13.700,18.381,?

18.560,18.679,19.081,19.297,19.560,20.639,21.400,22.183,22.259,22.439,22.859,23.742,23.819,23.923,24.300,24.375,26.003,27.559,27.640,27.756,32.400,32.656,32.920,33.023,34.423,34.781,36.037,36.181,36.578,42.236,42.843（±0.1度）有特征峰，其具有如附圖1所示的粉末X-射線衍射圖。

本發明提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅴ晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在13.699,20.619,?

23.220,34.760,36.459（±0.1度）有特征峰，其具有如附圖2所示的粉末X-射線衍射圖。

本發明提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅳ晶型的制備方法，包括：?)在10～20℃的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于純化水中；）控制攪拌速度250～300r/min,緩慢滴加溶劑；）滴加時間控制在1小時～5小時，滴加畢，繼續攪拌30分鐘～3小時；）抽濾，收集析出的Ⅳ晶型。其中所述溶劑為異丙醇。?

本發明提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅴ晶型的制備方法，包括：)在20～30℃的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于純化水中；）控制攪拌速度100～300r/min,緩慢滴加溶劑；）滴加時間控制在30分鐘～5小時，滴加畢，繼續攪拌30分鐘～3小時；）抽濾，收集析出的Ⅴ晶型，其中所述溶劑為異丙醇。如果需要可以加入Ⅴ晶型的晶種來誘導結晶。?

附圖說明

附圖1是本發明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅳ晶型，粉末X-射線衍射圖。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅳ晶型粉末X-射線衍射圖；?