[發明專利]一種亞氨基芪的合成方法

無效

• 申請號: 201310401872.4
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN103483257A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 宋國強;唐龍;馮筱晴;曹引梅;鄒振榮;殷屹峰;錢振青;周小軍
• 申請（專利權）人: 江蘇同禾藥業有限公司
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 韓朝暉

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種卡馬西平的關鍵中間體亞氨基芪的合成方法。

背景技術

卡馬西平（1），Carbamazepine，化學名為5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺，于1950年合成，它是有效治療癲癇的第一代藥物。不僅具有抗癲癇作用，還具有抗外周神經痛，抗利尿，抗躁狂抑郁，抗心律失常等作用。隨著中樞神經系統(CNS)藥物在藥品行業中的快速增長，以及卡馬西平的臨床應用日益廣泛，卡馬西平的用量勢必將大幅增長。因此，如果能開發出一條低成本、低污染的卡馬西平合成路線將有著極大的社會及經濟效益。

目前關于卡馬西平原料藥的合成路線有較多專利及文獻報道，但是路線均較復雜，步驟冗長，不僅成本高、污染重，而且收率低。通過深入研究已有卡馬西平的合成路線，發現亞氨基芪（2，5H-二苯并[B,F]氮雜）是合成卡馬西平的關鍵原料，如何通過簡單步驟得到此中間體，決定了卡馬西平的合成成本。

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1???卡馬西平????????????????????????????????????????????2???亞氨基芪

亞氨基芪的合成方法有多種。濮毅華等（CN?1616433?A）報道了以鄰硝基甲苯為起始原料，縮合得到2,2^，-二硝基聯芐，再經還原、高溫環合得到亞氨基二芐，最后經氯甲酰化、溴代、脫溴化氫得到5-甲酰氯亞氨芪，整條路線不僅步驟繁瑣，污染重，而且收率低。戴立言等(化工學報,?2008,?59(9):?2419-2413.)報道了以亞氨基二芐為起始原料，經氯甲酰化，溴代，脫溴化氫，脫保護得到亞氨基芪，此路線較復雜繁瑣；而且該合成路線中引入了溴參與反應，產物中不可避免的有溴及溴化物的殘留，影響了亞氨基芪的質量，限制了亞氨基芪的使用范圍。

另一種常見的合成方法是以亞氨基二芐為原料，采用催化脫氫工藝制備，如EP570336、EP0237952和CN101307021A。催化脫氫工藝設備投資大、要求高，催化劑價格昂貴；采用的有機溶劑毒性較大。

發明內容

為解決上述技術問題，即現有技術中亞氨基芪合成方法步驟長、污染重、收率低等問題，本發明提供了一種較高產率、低成本、步驟短的合成化合物亞氨基芪的簡單方法。

本發明采用以下技術方案：

一種亞氨基芪的合成方法，其特征在于，在催化量銅化合物和L-脯氨酸以及堿的存在下，鄰甲苯胺與鄰鹵代甲苯在有機溶劑中加熱反應，制得目的物亞氨基芪。

本發明的合成方法，由鄰甲苯胺和鄰鹵代甲苯經加熱發生偶聯、環合反應得到亞氨基芪。其反應過程以方程式表示如下：

?式中X為Cl、Br、I。

其中，所述的銅化合物為：CuI、CuBr、?CuCl、?CuBr₂或CuCl₂。其中，銅化合物較佳的為：CuI或CuBr。

其中，所述的有機溶劑優選為：DMSO或DMF。

其中，所述的堿選自：KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOCH₃、NaNH₂、CS₂CO₃、t-BuOK、t-BuONa或K₃PO₄。其中，堿較佳的為：KOH、K₂CO₃或NaOCH₃。

其中，所述的鄰甲苯胺：鄰鹵代甲苯：堿：銅化合物：L-脯氨酸的摩爾比為：1:1-1.5:2-3:0.05-0.15:0.15-0.25。

其中，所述的反應溫度為90-120℃，反應時間為48-96小時。

其中，所述有機溶劑加入量與鄰甲苯胺的體積摩爾比為：1500-2500mL/1mol。

所述反應產物經后處理可得到亞氨基芪成品。實施例中采用的處理方法是，將反應產物冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到棕色固體，加石油醚溶解，過濾，得到黃色固體，最后用甲苯重結晶得到金黃色亞氨基芪固體。

本發明的合成方法所用試劑及原料均市售可得。