[發明專利]一種二苯乙酮的制備方法

有效

• 申請號: 201310393987.3
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103435464A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 宋文同;曹燕;姚松芝
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07C49/782
• 分類號: C07C49/782;C07C45/65
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

?本發明涉及藥品的中間體，是一種二苯乙酮的制備方法。

背景技術

二苯乙酮是新型選擇性環氧化酶-2抑制劑（如塞來昔布，羅非昔布，伐地昔布，帕瑞昔布）的關鍵中間體，近年來，對這些藥物及其中間體的研發是非甾體抗炎藥研究的熱點。目前制備該中間體的主要方法有以下兩種，路線1：

這種方法的不足在于：起始原料苯乙酸為易制毒管制品，很難采購；采用一類溶劑苯作為溶劑和反應物，對操作人員身體傷害比較大，對環境污染嚴重，應按照藥典要求，避免使用一類溶劑。

路線2：

這種方法的不足在于：48%HBr較難采購，市售HBr的濃度一般為37%左右，并且在加熱反應過程中會有大量HBr逸出，對環境污染比較嚴重，一鍋法制備可能導致產品中的雜質較多，很難除去，純度較低。

發明內容

本發明的目的是提供一種二苯乙酮的制備方法，使它解決現有技術的不足，進而提高產品質量和減少環境污染。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：一種二苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：

①將苯乙腈和三乙胺加入四氫呋喃中，低溫條件下滴加苯甲酰氯，保溫反應完畢，酸化析晶，得到2,3-二苯基-3-氧代丙腈；

②將2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入冰乙酸中，攪拌溶解后，加熱保溫反應完畢，降溫析晶，得到二苯乙酮粗品；

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③將二苯乙酮粗品加入有機溶劑中，加熱至完全溶解后，靜置析晶得到二苯乙酮精品。

所述步驟①中苯乙腈與苯甲酰氯的摩爾比為1：1.1~1.2，苯乙腈與三乙胺的摩爾比為1：1.4~1.5，苯乙腈與四氫呋喃的質量體積比為1g：5ml，反應溫度為0~5℃，反應時間為5~6小時，酸化試劑為鹽酸，調pH=3~4。

所述步驟②中2,3-二苯基-3-氧代丙腈與冰乙酸的質量體積比為1g：4ml，硫酸溶液的濃度為65%，2,3-二苯基-3-氧代丙腈與硫酸溶液的質量體積比為1g：1.8~2ml，反應溫度為110~115℃，反應時間為7~8小時，析晶溫度為0~5℃。

所述步驟③中有機溶劑為甲醇或乙醇中的任一種，粗品與有機溶劑的質量體積比為1g：0.8~1ml，析晶溫度為0~5℃。

本發明的優點：本發明的方法中以苯乙腈和苯乙酰氯為起始原料，價格相對較低，反應條件較為簡單，易于控制，所得中間體純度較高，并進一步提高了收率；以硫酸為脫氰基試劑，對環境污染較少，收率較高；以甲醇或乙醇精制后，產品純度大于99.5%；用本發明所述的方法制備的二苯乙酮，總收率為90%以上，反應條件溫和、操作簡單，對環境污染少，更適合于工業化生產。

具體實施方式

以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。

例1?：二苯乙酮的制備方法，步驟如下：

①將1.17kg苯乙腈，1.41kg三乙胺依次加入5.85L四氫呋喃中，降溫至0~5℃，攪拌下緩慢滴加1.55kg苯甲酰氯，控溫<5℃，滴加完畢后繼續保溫反應5h；以濃鹽酸調pH=3~4，析出大量固體，過濾，濾餅分別以水洗，乙醇洗滌，40~45℃減壓干燥得到2.17kg固體，純度：98.5%，收率：98.2%；

②將2.17kg?2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入8.68L冰乙酸中，攪拌溶解后，加入3.91L?65%硫酸溶液，加熱至110~115℃，回流7h至反應完畢，降溫至0~5℃，析出大量固體，過濾，水洗，30~35℃減壓干燥得到1.9kg固體粗品，純度：98%，收率：98.7%；

③將1.9kg二苯乙酮粗品加入1.52L乙醇中，加熱至完全溶解后，緩慢降溫至0~5℃，靜置析晶18h以上，過濾，30~35℃減壓干燥得到二苯乙酮精品：1.82kg白色固體，純度：99.8%，收率：95.8%。

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例2：二苯乙酮的制備方法，步驟如下：

①將5.85kg苯乙腈，7.58kg三乙胺依次加入29.2L四氫呋喃中，降溫至0~5℃，攪拌下緩慢滴加8.43kg苯甲酰氯，控溫<5℃，滴加完畢后繼續保溫反應6h；降溫至0~5℃，以濃鹽酸調pH=3~4，析出大量固體，過濾，濾餅分別以水洗，乙醇洗滌，40~45℃減壓干燥得到10.8kg固體，純度：98.7%，收率：97.7%；