[發明專利]一種青蒿素衍生物及其脂質體在制備聲敏劑中的應用

有效

• 申請號: 201310393910.6
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103417530A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 黃劍東;黃秀蓉
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61K41/00;A61K9/127;A61P35/00;A61P17/00;A61P31/12;A61P31/04;A61P31/10;A62D3/13;A62D101/28
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明屬于功能材料以及藥物領域，具體涉及一種青蒿素衍生物及其脂質體在制備聲敏劑中的應用。

背景技術

聲動力治療（Sonodynamic?Therapy，簡稱SDT）是利用非致熱性超聲激活靶部位中的聲敏劑，引發一系列反應，產生活性氧或其他活性物質，從而殺傷腫瘤細胞或其他異常細胞，達到治療目的。作為一種新興的無創傷、高選擇性的治療方法，聲動力治療在治療腫瘤中的應用前景引入矚目。

聲動力治療是在光動力治療的基礎上建立和發展起來的。光動力治療（Photodynamic?Therapy,?簡稱PDT）是利用光激活富集于靶組織中的光敏劑產生活性氧而破壞靶組織。隨著光敏劑和配套激光技術的發展，PDT已廣泛應用于臨床，并取得很大的成效。但是，由于光在生物組織中的穿透能力較弱（能力最強的650-750mm波段的光穿透深度也僅1cm左右），光動力治療被限于體表疾病的治療，對于深部或大體積腫瘤的治療需要組織間照射，增加了治療的復雜性，并且涉及到侵入性副作用。

超聲的組織穿透能力強（穿透組織的能力可達10cm左右），而且超聲裝置簡單，操作簡便，可將聲能無創傷地聚焦于深部組織。因此，利用超聲作為激發源的聲動力治療有望克服光動力治療的局限性，發展成為一種極具優勢的治療新手段。

然而，聲動力治療尚未能進入臨床應用，面臨的關鍵問題是缺乏性質良好的聲敏劑。目前，實驗研究中廣泛使用的聲敏劑是血卟啉和鎵卟啉衍生物等第一代光敏劑,這些敏化劑存在不足之處：在400-500nm區域有強吸收（這波段的光正是自然光富含的），導致自然光下皮膚光毒性較大（需要避光2-4周），組成和性質不穩定(血卟啉衍生物為混合物)，且聲敏化能力也有待提高，臨床實際應用受到限制。因此，探索新型高效聲敏劑已成為當前的迫切需求。

另一方面，聲敏劑的應用并不局限于疾病的聲動力治療，利用聲敏劑在超聲照射下產生的活性氧或其他活性物質，可用于降解污染物、美容、消毒等。但是在這些應用領域，也仍然缺乏高效的聲敏劑。

青蒿素是我國科學工作者來黃花蒿中提取分離出來的，具有過氧基結構的倍半萜內酯類化合物，它的衍生物主要有雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯等。青蒿素衍生物具有高效、速效、低毒等抗瘧疾作用，是目前治療瘧疾病的特效藥。同時，研究還發現青蒿素衍生物在較高劑量具有抗腫瘤作用，起到化學治療的作用。但是，目前文獻還未見它們作為聲動力抗腫瘤藥物的研究報道。

發明內容

本發明的目的在于針對上述問題，提供了一種青蒿素衍生物及其脂質體在制備聲敏劑中的應用。本發明提供的聲敏劑具有安全性高、聲動力抗癌活性高的優勢。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種由青蒿素衍生物及其脂質體制備的聲敏劑可用于聲動力治療、聲動力凈化、聲動力消毒或聲動力美容。

所述的聲敏劑的制備方法是：用水、或水和其它物質的混和溶液，其中其它物質的質量分數不高于10％，作為溶劑，溶解所述的青蒿素衍生物及其脂質體，配制成含一定濃度的聲敏藥劑，青蒿素衍生物及其脂質體的濃度不高于其飽和濃度；所述的其它物質是蓖麻油衍生物、二甲亞砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、環糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混合物；所述的水包括水、生理鹽水或緩沖溶液。?

所述的青蒿素衍生物為青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的一種或幾種的混合物，結構如式（1）所示：

式（1）

所述的青蒿素衍生物脂質體是將青蒿素衍生物包封于類脂質雙分子層內形成的微型泡囊，包括多層脂質體、小單層脂質體和大單層脂質體，包封率為20-85%。

在聲動力治療、聲動力凈化、聲動力消毒或聲動力美容過程中使用的超聲波的頻率為50kHz-12MHz。

在聲動力治療、聲動力凈化、聲動力消毒或聲動力美容過程中使用的超聲波的優選頻率為1MHz-3MHz。

本發明的顯著優點在于：

（1）本發明提供的青蒿素衍生物具有較高的人體安全性，青蒿素衍生物是臨床上治療治療瘧疾病的主要藥物，安全性較高，其人體安全性和藥代動力學性質已得到廣泛的評價。?

（2）本發明提供的青蒿素衍生物及其脂質體具有較高的聲動力抗癌活性，經過大量的篩選試驗表明，青蒿素衍生物及其脂質體的聲動力活性高于一些聲敏劑。

（3）通過在青蒿素衍生物脂質體表面進行特定的靶向配體修飾，可以方便得到靶向性的聲動力腫瘤功能。