[發明專利]作為受損傷口愈合組合物的抗連接蛋白多核苷酸

有效

• 申請號: 201310392821.X
• 申請日: 2007-12-11
• 公開（公告）號: CN103520197B
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 戴維·L·貝克爾;科林·R·格林;布拉德福德·J·杜夫特
• 申請（專利權）人: 歐耐柯薩斯醫療有限公司
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61P17/02;A61P3/10;A61P25/00;A61P9/14
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司11240
• 代理人: 余剛,張英

本申請是申請日為2007年12月11日的題為“作為受損傷口愈合組合物的抗連接蛋白多核苷酸”的中國專利申請No.200780051207.X的分案申請。

技術領域

本發明涉及間隙連接以及傷口和傷口愈合，具體地涉及不以預期速率愈合的傷口，如延遲愈合傷口、不完全愈合傷口、慢性傷口、以及裂開傷口。

背景技術

以下包括可能有益于理解本發明的信息。這并不是承認，本文提供的任何信息是現有技術，或與目前描述的或要求保護的發明有關，或具體或含蓄提及的任何出版物或文獻是現有技術。

在人類和其他哺乳動物中，傷口損傷觸發細胞和生化事件的有組織的復雜級聯，其在大多數情況下將導致愈合傷口。理想的愈合傷口是這樣的一種愈合傷口，其可以在細胞、組織、器官、和生物體水平恢復正常解剖結構、功能、以及外觀。傷口愈合，不管是由創傷、微生物還是異物（或雜質，foreign materials）所引起的，其借助于復雜過程來進行，該復雜過程涵蓋許多重疊階段，包括發炎、上皮形成、血管生成以及基質沉積。通常，這些過程導致成熟的傷口和一定程度的瘢痕形成。雖然炎癥和修復大多數沿著規定歷程發生，但過程的敏感性依賴于各種傷口愈合調節因子的平衡，包括例如，調節細胞因子和生長因子的復雜網絡。

間隙連接是促進直接的細胞間通信的細胞膜結構。間隙連接通道由兩個連接子(半通道)形成，每個連接子由6個連接蛋白亞單位組成。每個六聚體連接子停靠于在相對膜中的連接子以形成單間隙連接。間隙連接通道被報道為存在于整個體內。組織如角膜上皮，例如，具有6至8個細胞層，而在不同層中表現不同的間隙連接通道，其中連接蛋白43在基底層中而連接蛋白26在基底至中間翼細胞層（wing cell layer）中。通常，連接蛋白是通常按照它們的分子量命名或在系統發育的基礎上分為α、β、以及γ亞類的蛋白質家族。已鑒定了至少20種人和19種小鼠同種型。不同的組織和細胞類型被報道為具有連接蛋白表達的特征模式并且組織如角膜已表明在損傷或移植以后可以改變連接蛋白表達模式（Qui et al.(2003)Current Biology,13:1967-1703;Brander et al.(2004),J.Invest Dermatol.122:1310-20)。

已經報道了，異常的連接蛋白功能可能與某些疾病狀態（例如心臟病）有關（A.C.de Carvalho,et al.(1994)J Cardiovasc Electrophysiol5:686）。在某些連接蛋白中，通過加入外源劑（exogenous agent）可以誘導周轉和運輸性能的改變，其中外源劑可以影響間隙連接細胞間通信的水平（Darrow et al.(1995)Circ Res76:381;Lin et al.(2001)J Cell Biol154(4):815）。還報道了反義技術已用于調節與病毒、真菌和代謝性疾病有關的基因的表達。參見例如，美國專利第5,166,195號（HIV的寡核苷酸抑制劑(oligonucleotide inhibitors of HIV)）、美國專利第5,004,810號（低聚物，用于雜交于單純皰疹病毒Vmw65mRNA和抑制復制(oligomers for hybridizing to herpes simplex virus Vmw65mRNA and inhibiting replication)）。還參見授權給Becker和Green的美國專利第7,098,190號（包含連接蛋白的反義核苷酸的制劑(formulations comprising antisense nucleotides to connexins)）。還已經報道了間隙連接和半通道的肽抑制劑。參見例如，Berthoud et al.(2000)Am J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.279:L619-L622;Evans,W.H.and Boitano,S.Biochem.Soc.Trans.29:606-612，以及De Vriese A.S.,et al.(2001)Kidney Int.61:177-185。還參見Green and Becker,WO2006/134494(“抗連接蛋白化合物和應用方法（Anti-connexin compounds and methods of use）”)。