[發明專利]一鍋法合成利塞膦酸

有效

• 申請號: 201310392537.2
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN104418886B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發明（設計）人: 李衛民;樊振;石慶東;吳相永;王麗;孔衛紅;祝立新;王九;牛景麗;趙春霞;劉慧敏;王穎慧;崔瑩;戴軍;許凌云
• 申請（專利權）人: 天方藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/58
• 分類號: C07F9/58
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司11279
• 代理人: 李春晅,叢芳

技術領域

本發明涉及藥品在制備方法，特別是涉及利塞膦酸的制備方法。

背景技術

利塞膦酸是合成治療骨質疏松癥藥物利塞膦酸鈉的關鍵中間體，利塞膦酸的質量好壞對于利塞膦酸鈉原料藥具有決定性作用，再者，合成利塞膦酸鈉的反應路線較長，一般需要五步以上，收率低，一般在30%以下，使利塞膦酸鈉原料藥的成本居高不下。因此業內一直希望能夠找到新的利塞膦酸鈉的合成工藝，以獲得更穩定的質量和更高的收率。

發明內容

本發明旨在解決前述問題，提供一種利塞膦酸的制備方法，其中以3-乙酰吡啶為起始原料，經維爾格羅特-金德勒反應(Willgerogt-Kindler反應)、水解、膦酸化、酸化，一鍋法合成得到利塞膦酸。

其中Willgerogt-Kindler反應試劑為硫磺和嗎啉，其中水解反應加入的水解劑為有機酸或無機酸，優選為鹽酸、硫酸、冰醋酸和/或甲酸，更優選為鹽酸。

其中膦酸化反應加入的膦酸化劑為亞磷酸、磷氯化物如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、優選為亞磷酸、三氯化磷;溶劑為高沸點溶劑，例如氯苯、甲苯、二甲苯，優選為氯苯。

其中反應物料的質量比為3-乙酰吡啶:硫磺:嗎啉:水：水解劑:溶劑:膦酸化劑＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:3.5～5，優選乙酰吡啶:硫磺:嗎啉:水:鹽酸:氯苯:亞磷酸:三氯化磷＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:1.5～2:2～3。

其中Willgerogt～Kinndler反應在回流狀態下反應6～24小時，水解反應在回流狀態下反應6～20小時，膦酸化反應在回流狀態下反應6～18小時，膦酸化反應結束，再用鹽酸酸化6-15小時。

其中酸化后蒸干，用低級醇進行分散，經離心分離得濕品，所述低級醇指的是碳原子數小于或等于4的醇，例如為甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇;優選為異丙醇或乙醇，所述低級醇中可以含有適量的水。

其中進一步包括將利塞膦酸濕品在40～90℃干燥得成品的步驟。

具體實施方式

下文結合具體實施例進一步闡述本發明，實施例中采用的試劑的純度均為工業級。

實施例一

將3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和嗎啉9g加入反應釜中，攪拌回流反應8小時，降至室溫，加入鹽酸56g和水20g，加熱回流6小時，減壓蒸餾至干，再將氯苯110g、亞磷酸20g和三氯化磷26g加入反應釜，攪拌加熱至回流反應10小時，冷卻至室溫，抽去氯苯，加入濃鹽酸30g和水50g，再回流反應12小時，加活性碳脫色，過濾，蒸干濾液，再用乙醇分散，過濾，90℃干燥得類白色或淺黃色固體16.5g。

HPLC檢測純度:99.3%

實施例二

將3-乙酰吡啶12g，硫磺4.0g和嗎啉10g加入反應釜中，攪拌回流反應8小時，降至室溫，加入硫酸75g和水20g，加熱回流10小時，減壓蒸餾至干，再將氯苯120g、亞磷酸20g和三氯化磷30g加入反應釜，攪拌加熱至回流反應10小時，冷卻至室溫，抽去氯苯，加入濃鹽酸30g和水50g，再回流反應12小時，加活性碳脫色，過濾，蒸干濾液，再用乙醇分散，過濾，80℃干燥得類白色或淺黃色固體16.2g。

HPLC檢測純度:98.6%

實施例三

將3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和嗎啉9g加入反應釜中，攪拌回流反應8小時，降至室溫，加入冰醋酸90g和水20g，加熱回流10小時，減壓蒸餾至干，再將氯苯110g、亞磷酸20g和三氯化磷26g加入反應釜，攪拌加熱至回流反應10小時，冷卻至室溫，抽去氯苯，加入濃鹽酸30g和水50g，再回流反應12小時，加活性碳脫色，過濾，蒸干濾液，再用乙醇分散，過濾，70℃干燥 得類白色或淺黃色固體16.0g。

HPLC檢測純度:99.6%

實施例四

將3-乙酰吡啶11g，硫磺3.0g和嗎啉11g加入反應釜中，攪拌回流反應6小時，降至室溫，加入甲酸60g和水20g，加熱回流10小時，減壓蒸餾至干，再將氯苯110g、亞磷酸20g和三氯氧磷26g加入反應釜，攪拌加熱至回流反應10小時，冷卻至室溫，抽去氯苯，加入濃鹽酸30g和水50g，再回流反應12小時，加活性碳脫色，過濾，蒸干濾液，再用乙醇分散，過濾，60℃干燥得類白色或淺黃色固體16.0g。

HPLC檢測純度:99.2%