[發(fā)明專(zhuān)利]一種長(zhǎng)春西汀制備過(guò)程中副產(chǎn)物的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310386343.1
• 申請(qǐng)日: 2013-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103483336A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黎志明;馬玉恒;顧海成
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D461/00
• 分類(lèi)號(hào): C07D461/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及如式Ⅰ所示化合物及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)

長(zhǎng)春西汀由匈牙利的Gedeon?Richter藥物公司研發(fā)并于1978年上市，目前在臨床上用于治療缺血性中風(fēng)和其他由腦血管病變引起的疾病。上市以來(lái)，已成為治療心腦血管疾病常規(guī)用藥，被喻為世界十大益壽抗衰老藥之一。由于本品在臨床上治療腦血管疾病有較好的

療效，近年來(lái)，引起了國(guó)內(nèi)外有關(guān)專(zhuān)家的重視，并對(duì)其合成路線(xiàn)及制備工藝進(jìn)行了廣泛的研究。而本文介紹的化合物與長(zhǎng)春西汀的合成有較大的聯(lián)系，其化學(xué)特性與長(zhǎng)春西汀也有較為相似的地方。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種長(zhǎng)春西汀制備過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物的制備方法

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到：

其合成路線(xiàn)如下：

其中R為（C1-C3）烷基，M為金屬Na或金屬K，催化劑為有機(jī)堿性試劑，如DBU，DBN,TEA等。

具體操作步驟為：

(1)以長(zhǎng)春胺為起始原料，和硫酸類(lèi)脫水試劑反應(yīng)，得到式Ⅱ化合物

（2）式Ⅱ化合物在強(qiáng)堿性醇水溶液中水解得到式Ⅲ化合物

?（3）式Ⅲ化合物在堿性有機(jī)催化劑催化下發(fā)生原位脫羧基得到目標(biāo)化合物Ⅰ。

得到式Ⅱ化合物的反應(yīng)中，硫酸類(lèi)脫水試劑為硫酸，磷酸或者對(duì)甲苯磺酸。優(yōu)選硫酸。

得到式Ⅱ化合物的反應(yīng)中，長(zhǎng)春胺與硫酸的摩爾比為1：2-2.5。優(yōu)選1：2-2.2。

得到式Ⅱ化合物的反應(yīng)中，反應(yīng)在回流下進(jìn)行。

得到式Ⅲ化合物的反應(yīng)中，醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。優(yōu)選乙醇。

得到式Ⅲ化合物的反應(yīng)中，金屬氫氧化物為NaOH或者KOH。優(yōu)選KOH。

得到式Ⅰ化合物的反應(yīng)中，堿性有機(jī)催化劑為DBU，DBN,TEA?。優(yōu)選TEA。

得到式Ⅰ化合物的反應(yīng)中，原料與DCM的體積比為1：6-8。優(yōu)選1：7-8。

得到式Ⅰ化合物的反應(yīng)中，反應(yīng)在回流下進(jìn)行。

本發(fā)明的特點(diǎn)如下：

本發(fā)明提供了化合物Ⅰ的一種新的合成方法。

以下通過(guò)實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

實(shí)施例1

在100ml三口燒瓶中，加入3.54g（0.01mol）長(zhǎng)春胺、1.09ml（0.02mol）濃硫酸、50ml?THF，回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑。固體殘余物加30ml?H₂O溶解，用2NKOH溶液將pH調(diào)節(jié)到11，析出2.8g白色固體，為目標(biāo)化合物Ⅱ。收率80%?。TLC法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開(kāi)劑為石油醚：甲醇=20：1，在254nm熒光下觀察。

實(shí)施例2

在100ml三口燒瓶中，加入3.54g（0.01mol）長(zhǎng)春胺、0.68ml（0.01mol）85%濃磷酸、50ml?THF，回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑。固體殘余物加30ml?H₂O溶解，用2NKOH溶液將pH調(diào)節(jié)到11，析出2.5g白色固體，為目標(biāo)化合物Ⅱ。收率70%?。TLC法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開(kāi)劑為石油醚：甲醇=20：1，在254nm熒光下觀察。

實(shí)施例3

在100ml三口燒瓶中，加入3.54g（0.01mol）長(zhǎng)春胺、1.9g（0.1mol）一水對(duì)甲苯磺酸、50ml?THF，回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑。固體殘余物加30ml?H₂O溶解，用2NKOH溶液將pH調(diào)節(jié)到11，析出2.5g白色固體，為目標(biāo)化合物Ⅱ。收率70%?。TLC法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開(kāi)劑為石油醚：甲醇=20：1，在254nm熒光下觀察。

實(shí)施例4

在100ml三口燒瓶中，加入3.36g（0.01mol）阿樸文卡明（化合物Ⅱ）、0.56g（0.01mol）KOH、50ml?無(wú)水乙醇，10ml?H₂O，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑。固體殘余物加30ml?H₂O溶解，用4N?HCl溶液將pH調(diào)節(jié)到中性，析出3.0g白色固體，為目標(biāo)化合物Ⅲ。收率90%?。TLC法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開(kāi)劑為石油醚：甲醇=8：1，在254nm熒光下觀察。

實(shí)施例5