[發明專利]一種8-溴-4-羧基喹啉的合成方法

無效

• 申請號: 201310385816.6
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN103467374A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 徐駿;吳妤萱
• 申請（專利權）人: 江蘇弘和藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D215/50
• 分類號: C07D215/50
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 高松

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成領域，具體涉及一種8-溴-4-羧基喹啉的合成方法。

背景技術

8-溴-4-羧基喹啉是一種重要的醫藥合成中間體，已有合成該化合物的反應路線很長，最終反應收率低，造成產物價格昂貴，不適合工業化大規模生產。現有文獻提供了以7-溴吲哚滿二酮為原料合成8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，該方法合成收率低，且原料價格昂貴，反應易生成其他副產物，不利于降低合成成本。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低、產率高的8-溴-4-羧基喹啉的合成方法。

本發明實現上述目的所采用的技術方案如下：

一種8-溴-4-羧基喹啉的合成方法，包括如下步驟：

（1）鄰溴苯胺與丁烯酮在三氯化鐵催化下，反應得到8-溴-4-甲基喹啉；

（2）在有機溶劑中，用二氧化硒氧化8-溴-4-甲基喹啉，得到8-溴喹啉-4-甲醛；

（3）在酸性介質中，用雙氧水氧化8-溴喹啉-4-甲醛，得到8-溴-4-羧基喹啉。

進一步，步驟（1）中鄰溴苯胺與丁烯酮加熱回流反應的關環產物為8-溴-4-甲基喹啉，副產物是(Z)-2-溴-N[(E)-丁基-2-烯-1-亞基]苯胺，實踐中發現該步反應在有機酸溶劑中進行，能顯著提高8-溴-4-甲基喹啉的產率，減少副產物的生成。

更進一步，所述有機酸溶劑為羧酸，優選乙酸或甲酸。

進一步，步驟（1）的反應溫度為115～120℃。

進一步，步驟（1）所述鄰溴苯胺與丁烯酮的摩爾比為1：（1～2）。優選為1：（1～1.2）。

進一步，步驟（1）所述三氯化鐵的質量用量為鄰溴苯胺質量的1～3倍。

進一步，步驟（2）的氧化反應溫度為130～140℃，優選135℃。

進一步，步驟（2）氧化反應時，8-溴-4-甲基喹啉與二氧化硒的摩爾用量比為1：（1～2），優選1：1.4。

進一步，步驟（3）所述酸性介質為甲酸或乙酸。8-溴喹啉-4-甲醛與雙氧水的摩爾用量比優選1：（5～15）。優選為1：10。

本發明的反應式如下：

。

有益效果：該方法以更為經濟的鄰溴苯胺為原料，合成步驟簡單，合成收率高，選擇性高。

附圖說明

圖1為產物的8-溴-4-羧基喹啉的HNMR圖譜。

具體實施方式

以下結合附圖和實施例對本發明做進一步詳細說明。

實施例1

（1）將50g鄰溴苯胺和156.75g六水合三氯化鐵溶解在750ml冰醋酸中，加熱至60℃，滴加丁烯酮21.35g，滴加完畢后回流（115℃）4小時。抽濾反應液，將濾餅用二氯甲烷洗3次，旋干濾液，旋干后得到的固體用水溶解后，用氫氧化鈉水溶液調至堿性，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除二氯甲烷，將得到的粗產品用洗脫劑（石油醚：乙酸乙酯=40：1?V/V）過硅膠柱，得白色固體8-溴-4-甲基喹啉(2)?44g，產率60%。

（2）取步驟（1）所得產物8-溴-4-甲基喹啉44g加入到三口燒瓶中，加入340ml二甲苯后加熱回流至溶解，取30.8g?SeO₂加入到三口燒瓶中加熱（135℃）回流2h。抽濾，濾餅用二氯甲烷洗3次，合并旋干濾液，粗產品用洗脫劑（石油醚：乙酸乙酯=40：1?V/V）過硅膠柱，得到產物8-溴喹啉-4-甲醛(3)?37.4?g，產率80%。

（3）取步驟（2）所得產物8-溴喹啉-4-甲醛37.4?g，用750ml甲酸將其溶解，冰水浴攪拌，0℃下滴加53.9g雙氧水，然后升溫至室溫反應24小時。反應完畢后，攪拌下向反應液中加入0.1M的飽和亞硫酸氫鈉水溶液，有黃色固體析出，抽濾，所得固體為產品，濾液用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，與抽濾得到的產品合并，粗產品用洗脫劑（石油醚：乙酸乙酯=15：1?V/V）過硅膠柱。得到黃色固體29.17g，產率73%，純度為98%，HNMR確定產物為8-溴-4-羧基喹啉(4)?（如圖1所示，產物結構中含有五組氫原子，且其化學位移與產品結構吻合，化學位移在14.12ppm處的單峰為4位-COOH的H峰，9.15ppm處的雙重峰為2位CH的H峰，7.63ppm處的三重峰為6位CH的H峰，8.62ppm處的雙重峰為5位CH的H峰，8.01ppm處的雙峰為7位CH的H峰，8.23ppm處的雙峰為3位CH的H峰）。

實施例2