[發明專利]一種1,4?丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310379731.7
• 申請日: 2013-08-27
• 公開（公告）號: CN104418928B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 李繼安;陳代杰;陳舟舟;林惠敏;胡敏;趙運霞;張瓊;李亞軍
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;C07H1/00;C07H1/08
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制備方法。

背景技術

1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionnine1,4-butanedisulfonate)是S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，簡稱SAM，SAMe）的1,4—丁二磺酸鹽，在臨床上用于治療抑郁癥、關節炎、肝功能紊亂等疾患，適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內膽汁淤積；適用于妊娠期肝內膽汁淤積。

其化學名稱：（±）-5’-[（R*）-[（R*）-3-氨基-3-羧丙基]甲磺基]-5’-脫氧腺苷1,4—丁烷二磺酸鹽。其分子式為：C₁₅H₂₃N₆O₅S⁺·C₄H₉O₆S₂·0.65C₄H₁₀O₆S₂；其分子量為748.24。具體結構式可參考中國專利申請CN201210126839.0。

中國專利CN200510019206.x，美國專利USP4990606、USP5128249和歐洲專利EP0162323均闡明了SAM的分離純化及成鹽工藝，其中也包括SAM的1,4—丁二磺酸鹽。最近，中國專利申請CN201210126839.0又將制備工藝中的超濾膜過濾步驟置于柱分離過程步驟之后，同時提高了1,4-丁二磺酸的比例。同時CN201210126839.0還對上述專利的缺點進行了描述，然而，其制備方法仍然存在操作步驟繁瑣，丁二磺酸含量偏高等缺點，且未說明其中（S）-S-腺苷蛋氨酸與（R）-S-腺苷蛋氨酸的比例是否達到國家進口藥品注冊標準JX20000239要求。

在注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸標準（國家進口藥品注冊標準JX20000239）中，對于1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸而言，要求其中的（S）-S-腺苷蛋氨酸占腺苷蛋氨酸總比例為60-75%，現有的制備方法很難制得符合要求的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸，因此往往在分離純化后還要額外添加（R）-S-腺苷蛋氨酸至相關比例，并且無法確保產品能夠達到原料藥標準的要求。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于克服了現有技術中1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制備方法復雜，產品質量不穩定，純度低，無法保障制得的產品符合相關原料藥標準等缺陷，提供一種1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制備方法。本發明的制備方法操作簡單，產品收率較高，色澤白，純度高，制得產品中的（S）-S-腺苷蛋氨酸和（R）-S-腺苷蛋氨酸的比例、1,4-丁二磺酸和腺苷蛋氨酸的比例符合國家進口藥品注冊標準JX20000239的要求。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制備方法，其包括下述步驟：

（1）調節腺苷蛋氨酸產生菌的發酵液的pH值至2.5～3.0，過濾后得濕菌體，將所述濕菌體干燥至含水量在5～20wt%后，進行凍融處理，所述凍融處理的方法為：將所述濕菌體于-20～-80℃冷凍12～24h，再于20～25℃融化2～4h；所述凍融處理進行的次數為1～3次；將pH值為2～4的無機強酸的水溶液和所述濕菌體混合均勻，于0～10℃下放置1～3h，得含破壁菌體的酸液；其中，所述濕菌體和所述無機強酸的水溶液的體積比為1:3～1:8；

（2）在0～10℃下，將所述含破壁菌體的酸液于陶瓷膜中過濾，過濾的同時向所述陶瓷膜中添加pH值為2～4的無機強酸的水溶液，至濾液中的腺苷蛋氨酸的含量在0.05g/L以下，收集所述濾液；其中，所述陶瓷膜的孔徑為20～300nm；

（3）將所述濾液過納濾膜，濃縮所述濾液至腺苷蛋氨酸的濃度為4～5g/L，得濃縮液A；所述納濾膜的截留分子量為100～200；

（4）調節所述濃縮液A的pH值至2～5，過中等極性大孔吸附樹脂柱，水洗后得流出液B；所述的中等極性大孔吸附樹脂柱中的大孔吸附樹脂為聚苯乙烯-二乙烯苯樹脂；