[發明專利]替加環素的純化方法

有效

• 申請號: 201310377561.9
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN104418766B
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 王永恒;武華周;付勇;孫平
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/24
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及替加環素的純化方法。具體而言，經過本發明純化方法中的選擇性萃取純化步驟1）、混合溶劑打漿純化步驟2）和取樣檢測步驟3）之后，能夠高產率、高純度地獲得替加環素。本發明的純化方法具有純化效果好、操作簡單、成本消耗低、經濟實用、有利于工業放大生產的特點。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及替加環素的純化方法，更確切地說是(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲氨基)-9-[2-(叔丁基氨基)乙酰氨基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺的純化方法。

背景技術

替加環素（Tigecycline，美國惠氏藥物公司開發）是一種新型的靜脈注射用廣譜抗生素，對具有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四環素類中的首個藥品。其化學結構如下：

發明內容

常用的純化方法采用樹脂吸附和手性分離的方法，成本高。本發明針對現有技術之不足，提供一種純化效果好，操作簡單，成本消耗低，經濟實用的替加環素純化方法。

本發明的目的在于提供一種替加環素的純化方法，包括以下步驟：

1）將替加環素粗品溶于純化水，用堿性物質水溶液調pH，然后用萃取溶劑萃取，用水洗滌有機相，用干燥劑干燥有機層，過濾，濾液減壓濃縮，加入析晶溶劑攪拌析晶，洗滌濾餅，干燥所得的固體；

2）將步驟1）所得的干燥固體加入到醇類的混合溶劑中打漿，過濾，洗滌；

3）取樣分析，當樣品單項雜質合格后，將所得的固體干燥，得替加環素；任選的，如果單項雜質不合格，則重復步驟2）。

優選的，所述步驟1）中純化水與替加環素粗品的體積質量比為10～200:1，優選40:1。

優選的，所述步驟1）中調pH的堿性物質選自氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，優選氨水。

優選的，所述步驟1）中調pH值的范圍為6.5～7.5，優選7.2。

優選的，所述步驟1）中用堿性物質水溶液調pH值時的溫度控制在0～30℃，優選20℃。

優選的，所述步驟1）中的萃取溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一種或多種，優選二氯甲烷。

優選的，所述步驟1）中的干燥劑選自硫酸鈉或硫酸鎂，優選硫酸鈉。

優選的，所述步驟1）中的析晶溶劑選自正己烷、正庚烷、環己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一種或多種，優選二氯甲烷。

優選的，所述步驟1）中的析晶時間為0.5～12小時，優選4小時。

優選的，所述步驟1）中的析晶溫度為10～30℃，優選20℃。

優選的，所述步驟2）中的醇類的混合溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、環己醇、苯甲醇中的兩種或多種，優選甲醇/乙醇、甲醇/正丙醇、甲醇/異丙醇、甲醇/正丁醇、甲醇/仲丁醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/正戊醇、甲醇/異戊醇、甲醇/環己醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/正丙醇、乙醇/異丙醇、乙醇/正丁醇、乙醇/仲丁醇、乙醇/叔丁醇、乙醇/正戊醇、乙醇/異戊醇、乙醇/環己醇、乙醇/苯甲醇、異丙醇/正丁醇、異丙醇/仲丁醇、異丙醇/叔丁醇、異丙醇/正戊醇、異丙醇/異戊醇、異丙醇/環己醇或異丙醇/苯甲醇，特別優選甲醇/乙醇。

優選的，所述醇類的混合溶劑的總用量為替加環素粗品質量的10～60倍體積，更優選20倍體積。

優選的，所述醇類的混合溶劑中各種成分之間的比例為1:50～50:1，優選1:1。